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1、,第十一章 激素类药物 hormone drugs,人民卫生出版社,第十一章 激素类药物 hormone drugs,第二节 肽类激素类药物,第三节 甾体激素,第一节 前列腺素类药物,简 介,激素（荷尔蒙）是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋巴液到达靶部位而起作用。 一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织，称为靶器官或靶组织。 在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质，即激素受体。 激素通过与受体结合而产生生理作用。,激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。 激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为10-10
2、 mol/L，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。 只有结构、作用、合成和代谢的研究非常清楚，性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的激素，才能作为药用。,激素的影响,生长激素,胰岛素,甲状腺素,肽类激素类：胰岛素、降钙素 甾体激素类：雌激素、雄激素、孕激素、皮质激素,按照药理作用类型可分为两大类： 拟激素药（激动剂） 抗激素药（拮抗剂，酶抑制剂）,按照结构可分为： 前列腺素类；终止妊娠和催产； 治疗胃溃疡；抗血栓药。,激素类药物分类,第一节 前列腺素类药物 prostaglandin drugs,前列腺素（prostaglandins，PGs）是一类含20个碳原子，具有
3、五元脂环，带有两个侧链（上侧链七个碳原子、下侧链八个碳原子）的一元脂肪酸。 根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同，将PG分为A、B、C、D、E、F等六种类型，用PGA、PGB、PGE、PGF表示； 而分子中侧链的双键数，则标在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGE2或PGF2；再根据五元脂环上9位的立体情况，在命名时于数字之后再加上a、b。,第一节 前列腺素类药物 prostaglandin drugs,常见的前列腺素类化合物,20世纪30年代中期，Goldblatt发现人体精液中含有一种可引起平滑肌及血管收缩的物质。随后，Von Eule
4、r证明此物质是脂溶性化合物。1957年Bergstrom及其瑞典同事分离出PGF1和PGF2a两种纯品，并确定了化学结构，接着采用生物合成方法制备成功。 1964年E. J. Corey采用全合成法制备PGs类药物成功，这是PGs类药物研究的重大突破。现在已合成出许多PGs类似物，它们常常比天然的PGs有更好的临床应用范围及效果。 现已知，PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产；PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎；PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓类药物研究的重要对象。,AA是人体一种必需脂肪酸
5、，化学名为5，8，11，14-二十碳四烯酸。在正常情况下，AA是作为大多数细胞膜磷脂基质共轭成分存在的，不能被代谢，只有在一些创伤性事件（如组织损伤、毒素暴露或激素刺激）中，刺激磷脂酶A2（PLA2），响应产生释放的游离AA可能通过环氧化酶和脂氧合酶两条途径被代谢。,PGs和其他类花生酸是由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）氧化代谢产生的。,PGs除了作为炎症介质外，还可以发挥神经保护作用，其主要作用机制包括上调具有神经保护作用的热休克蛋白和阻断核转录因子kB的激活；促进神经生长因子的合成；抑制肿瘤坏死因子a；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由基的形成；促进轴突生长和阻止神
6、经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放等。,经研究发现，环氧化酶途径中的PGs与导致炎症有关，其中血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不仅解释了非甾体抗炎药的作用机制，同时也发现了阿司匹林（aspirin）作为预防血栓的新用途。,米索前列醇 misoprostol,化学名:（）-11a，16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯 (11a，13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oic acid methyl
7、 ester,本品为C-16位的外消旋体，其中11R、16S-构型的异构体是药效成分,本品系PGE1的类似物，与PGE1不同的是将C-15羟基移至C-16，同时增加C-16甲基。这是因为天然PGE1的肺和肝首过一次失活达80%，半衰期只有1min。 其失活主要原因是在C15-羟基前列腺素脱氢酶作用下PGE1的C-15羟基被氧化成酮基，进而在13还原酶作用下可使C-13双键还原，再经b-氧化或w-氧化成代谢产物从尿中排泄 。,PGE1的代谢示意图,本品系防止PGE1体内代谢快的结构改造类似物，当C-15羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使C-16上的羟基因位阻增加，这样一来不受15-羟前
8、列腺素脱氢酶的影响而氧化。这不但使代谢失活的时间变慢及作用时间延长，而且口服有效。,PGE1,米索前列醇,第二节 肽类激素类药物 peptide hormone drugs,肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。其主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官（如胃肠道、脑组织、肺以及心脏）中也发现一些内源性肽类激素，多数处于研究阶段。 最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状腺激素释放激素（TRH），而多数肽类激素可由十个、几十个或乃至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素按分子量大小分为多肽激素和蛋白质激素，两者无明显界限。一般认为，分子量大于5000的称为蛋白质激素，而分子量小于1000
9、的称为寡肽激素。,第二节 肽类激素类药物 peptide hormone drugs,对于多肽激素一级结构式的描述，按国际惯例将氨基酸从左至右排列，左为氨基末端（N-末端），右为羰基末端（C-末端）。不少多肽激素具有环状结构，它们通过肽键或通过半胱氨酸的巯基形成二硫键而环合，以环状接头的N-末端氨基酸为第一个氨基酸。,降钙素 calcitonin,本品是由14种32个氨基酸残基组成，其中第1位及第7位两个Cys通过二硫键形成环。另外，本品既含有一个酸性氨基酸（Glu），又含有一个碱性氨基酸（Arg）、一个组氨酸（His）及氨基端，故略带碱性。 本品主要用于治疗高钙血症及骨质疏松症。,1967年
10、分离出人降钙素，1968年分离出鲑鱼降钙素，均于1年后合成成功。现在商品应用的降钙素有人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、Asu1，7-鳗鱼降钙素（ECT）。最常用的人和鲑鱼降钙素均用合成法制得。 不同种属的降钙素，具有相同的氨基酸个数，仅种类有所不同。,（3）肽链氨基端的第1个和第7个半胱氨基酸残基通过二硫键组成的环状似乎决定着降钙素的全部生物活性，尽管二硫键不是必需的，而且它也可以断开或被另外的键合形式（如Asu1,7-鳗鱼降钙素中的-CH2-CH2-连接）替代。 （4）有研究表明，对“降钙素基本结构”进行的修饰可能不会引起特定降血钙活性的显著降低。,（1）组成降钙素的32个氨基酸残基是必需的，其
11、整个分子的形状和大小似乎完全决定着它的生物活性。 （2）肽链羧基末端的酰胺是生物活性必需的。,降钙素的构效关系可归纳为：,第三节 甾体激素 Steroidal Hormones,第三节 甾体激素 （Steroidal Hormones）,一、简介,甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。 是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。 治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。,甾体药物的发展概况,替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。 1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、
12、器官移植，进而发现许多皮质激素新药。 1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。 1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。,甾体,四环脂烃化合物：环戊烷并多氢菲母核 甾体激素-生理分类 性激素 雄激素 雌激素 孕激素 皮质激素 糖皮质激素 盐皮质激素,甾体激素-结构分类,雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类,结 构,反-反-反、顺-反-反、顺-反-顺式 与环平面垂直的键称为直立键或a键 与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键 环平面以上的取代基称位取代， 环平面以下的取代基称为位取代,甾体激素的生产,20世纪30年代，分离得到天然甾体激
13、素 处理过程： 15000升尿 15mg雄甾酮 20000个母猪卵巢 20mg黄体酮 500kg小牛肾上腺 20mg醛固酮 1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松 时价 $1200万/kg,生产原料-薯蓣皂苷元,在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。 -杜塞尔.马克尔,40年代，杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。,氢化可的松成本,1946年，经30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松 $1200万/
14、kg 1949年 每克价值200多美元 1951年 每克10美元 1955年 每克3.5美元 目前，每克￥4.5元 归功于合成方法的改进,甾体激素的生物合成,胆固醇是甾体激素生物合成的主要前体 从血浆中摄取， 从乙酸开始进行合成。 性激素分别在两性的性腺中合成；在肾上腺皮质部分，既可合成肾上腺皮质激素，也合成少量性激素。,二、甾体雌激素,促进雌性附性器官及副性征的发育和维持； 最早被发现的甾体激素； 1923年从卵巢提取物中发现； 属于A环芳香类甾体化合物。,雌二醇,天然雌激素,雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol） 雌二醇 雌酮 雌三醇：活性比1 :
15、0.3 : 0.1 A环芳香类甾体化合物,雌酮,雌三醇,在酶的作用下三者互相可转化,体内合成,睾酮经芳构化酶将A环芳构化而成； 局部雌激素的产生对肿瘤的增生具有重要作用，芳构化酶抑制剂可减少雌激素的合成并且可以抑制肿瘤细胞的生长。 可用来治疗乳腺癌。,天然雌激素的吸收和代谢,可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。 口服无效，可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。 在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式，成为水溶性化合物从尿中排出。,雌二醇的结构改造,雌二醇有极强的生物活性： 10-810-10mol/L对靶器官即能表
16、现出活性。 在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。 改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。,炔基化,成醚、成酯,成酯,炔雌醇-3-环戊醚 口服及注射长效雌激素； 醚化产物的脂溶性增大 能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用。,炔雌醇（乙炔雌二醇） 口服有效，口服活性是Estradiol的1020倍。 因17位引入乙炔基后，在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。,尼尔雌醇,乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的)； 雌激素活性小于炔雌醚， 口服一片5mg可延效一个月， 药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用。,苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。 能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。,酯化产物,作用,促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。 治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏
