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1、第三章 外源化学物在体内的生物转化,陈 秉 劳卫环卫教研室,第一节、生物转化概述 第二节、相反应 第三节、相反应 第四节、影响生物转化的因素,内 容,一、生物转化和毒物代谢酶： 生物转化（biotransformation）：指外源化学物在体内经过 一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。 代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。 主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出
2、体外，此为解毒反应。 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。,第一节 生物转化概述,生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布： 肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）,第一节 生物转化概述,Comparing Phase I & Phase II,第一节 生物转化概述,第二节 相反应,二、相反应： 相反应(phase biotran
3、sformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。,I相反应的类型,氧化反应,还原反应,水解反应,硝基和偶氮还原 羰基还原 含硫基团还原 醌还原 脱卤还原,酯酶 酰胺酶 环氧化物水化酶,第二节 相反应,氧化反应,P-450催化氧化,脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移 (氧化脱氨、脱硫、脱卤素) 酯裂解(羧酸酯、磷酸酯) 脱氢,微粒体含黄素加单氧酶 醇、醛、酮氧化和胺类氧化,第二节 相反应,
4、亲电子剂的形成,苯并(a)芘benzo (a) pyrene，BaP,7,8-环氧苯并(a)芘,7,8-二羟-BaP,7,8-二羟基-9,10-环氧BaP,P-450,环氧化物水解酶,(终致癌物),(一）氧化反应 微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶,第二节 相反应, 微粒体混合功能氧化酶 (micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系 微粒体（Microsome） 内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞器。 内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑面两种，都含有混合功能氧化酶，
5、但后者活力更强。,第二节 相反应,微粒体的基本组成 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或增强外源性化学 物与cytp450的结合作用,第二节 相反应,P-450催化的总反应： RH+O2+NADPH+H+ ROH+H2O+NADP+,第二节 相反应,第二节 相反应,Cyt P450催化下面几类氧化反应 脂肪族或芳香族碳的羟基化 双键的环氧化作
6、用 杂原子（S-、N-、I-）氧化和N羟基化 杂原子（O-、S-、N-和Si-）脱烷基作用 氧化基团的转运 酯的裂解 脱氢作用,第二节 相反应,Examples of Oxidation,Fig. 2: N-dealkylation or N-demethylation,Fig. 3: O-dealkylation,Fig. 4: Aromatic hydroxylation,Fig. 5a: Thioether oxidation - initially produces a sulfoxide,Fig. 5b: Thioether oxidation - the sulfoxide can
7、 be conjugated with glutathione or further oxidized (Figure 5c),Fig. 5c: Thioether oxidation - the sulfoxide is converted to a sulfate,Fig. 6: -oxidation,非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应：在肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛 脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。,第二节 相反应,（二）还原反应 毒物在体内可被还 原酶催化还原，在 哺乳动物组织还原 反应不活跃，但在 肠道细
8、胞内是活跃的。 还原反应类型： 硝基和偶氮还原 羰基还原反应 二硫化物、硫氧化 物和N-氧化物还原 醌还原 脱卤还原,第二节 相反应,Examples of Reduction,Fig. 8: Aryl nitroreduction,Fig. 9: Deamination,Fig. 10: Photochemical reduction,（三）水解作用 许多外源化学物，例如酯类、酰胺类和 含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解 血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织 中有许多水解酶，微粒体中也存在,第二节 相反应,水解酶的类型： 酯酶和酰胺酶 肽酶 环氧水化酶 水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主 要代
9、谢方式,第二节 相反应,Examples of Hydrolysis,Fig. 12: Ester hydrolysis,Fig. 13: Amide hydrolysis,Fig. 16: Hydrolysis of cyano groups,Fig. 17: Nitrilase,三、相反应： 相反应(phase biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。,第三节 相反应,内源性辅因子需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反应外，其他相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫
10、酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的(“高能”的)辅因子，而与谷胱甘肽(GSH)结合和与氨基酸结合则是与活化的外源化学物反应。大多数相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。一般可以将内源性辅因子作为体内的防御性因子，但有例外。有些具有极性基团的外源化学物可以不经过相反应而直接参与相反应。,第三节 相反应,结合反映的类型： 葡糖醛酸结合 硫酸结合 乙酰化作用 甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)结合 氨基酸结合,结合酶： UDP-葡糖醛酸转移酶 磺酸转移酶 乙酰基转移酶 甲基转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 酰基转移酶,第三节 相反应,葡糖醛酸结合： 是相反应中最普遍进行的一种，由
11、UDP-葡糖醛酸基转移酶（UDPGT）催化对毒物的代谢具有重要的作用。葡糖醛酸结合中葡萄糖醛酸供体是来自胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸。外源性底物包括羟基、羧基、胺基和巯基毒物。,第三节 相反应,硫酸结合 硫酸结合反应的供体是3-磷酰硫酸（PAPS）在磺基转移酶作用下，生成硫酸酯。 乙酰化作用 乙酰化作用是涉及酶催化或非酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物。,第三节 相反应,甲基化作用：内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋白和多胺对细胞的正常调节有重要的意义，仅当毒物符合这些酶的底物要求，甲基化作用才有重要性，甲基化反应不是毒物结合的主要方式。甲基化反应由S-腺嘌呤蛋氨酸（S
12、AM）供给甲基。 谷胱甘肽结合：谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化还原性GSH与含有亲电子C、N、S、O的毒物反应，生成结合物。,第三节 相反应,氨基酸结合 羧酸先在酰基-CoA合成酶的催化下形成酰基-CoA硫脂，然后在N-酰基转移酶的作用下，将酰基转移到甘氨酸、谷氨酸或着牛磺酸的氨基上，形成酰胺。,第三节 相反应,Examples of Conjugation,Fig. 18: Glutathione conjugation,Fig. 19: Glutathione (-glutamylcysteinyl-glycine),Fig. 20: Glutathione conjugation wi
13、th herbicides (X) containing halogen, phenolate or alkyl sulfoxide groups (Z),Fig. 21: Glutathione conjugated with a xenobiotic,Fig. 28: Amino acid conjugation,Fig. 29: 2,4-D conjugation to aspartic acid,四、影响生物转化的因素： 代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。 遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类
14、、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导和抑制。另外，其他影响因素还有营养状态、疾病等。,第四节 影响生物转化的因素,代谢酶多态性 外源化学物代谢酶的诱导 诱导(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。 外源化学物代谢酶的抑制（inhibition）,第四节 影响生物转化的因素,外源化学物代谢酶的诱导 P-450系的诱导剂有5类： 巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱
15、导2B1/2、2C、3A1/2； 多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2； 醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1； 甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A1/2； 氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。此外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。,第四节 影响生物转化的因素,外源化学物代谢酶的诱导 诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种： (1)如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。 (2)如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。 (3)如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则诱导不影响该化学物的代谢。 (4)诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。,第四节 影响生物转化的因素,外源化学物代谢酶的抑制 抑制作用可以分为几种类型。 (1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。 (2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。 (3)减少酶的合成。 (4)破坏酶。 (5) 变构作用。 (6)缺乏辅因子。马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。,第四节 影响生物转化的因素,完,
