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1、第六章 透皮给药系统 第一节 概 述 一、含义 透皮给药系统（Transdermal delivery system, TDDS）或透皮治疗系统（Transdermal therapeutic system, TTS）是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂,药典定义：贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。 该制剂有背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、黏合剂层及临用前需除去的保护层。 贴剂可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。 其中用于完整皮肤表面，能将药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可称为透皮贴剂。,二、透皮
2、给药系统发展概况 1中国 古代即有局部皮肤用药的软膏剂；硬膏剂（黑膏药）则兼具内治与外治的作用。 我国对TDD系统的研究和开发始于80年代初，对硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TDD系统研究和开发已经取得了成果，并获准生产。 我国的TDD系统与发达国家相比还存在比较明显的差距，特别是工业生产配套水平较低，尚未能形成规模生产能力,2国外研究近况 美国1981 年第一个TTS东莨菪碱TTS 上市 日本和韩国的TTS 研究与开发在亚洲也处于领先地位。 专门从事TTS 研究的机构有： Alza ( 美国加州）、TheraTech( 犹他州) 、TBS（ 新泽西州）、Cygnus 研究公司（加州）、C
3、onrex 制药公司（宾州）、Pharmed（ 慕尼黑）、Elan（ 爱尔兰）、国际TTS 工艺研究所（日本）,TTS发展的背景 1. 研究新药的难度增加，迫使人们进行新剂型的开发工作。 开发新型药物制剂经费大大降低，时间大大缩短 2.检测手段的提高，透皮给药可以定量地进行研究，药动学的发展可以确定体内外相关性 3.新的医药用高分子材料的出现，为经皮给药制剂的开发提供了物质基础,三、透皮给药系统的特点 1避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解减少用药的个体差异。 透皮给药比口服给药更稳定地直接进入血液 2长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔。改善病人的适应性。 3维持恒定
4、的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应。 4使用方便，可以随时中断给药。 特别适合于婴儿、老人或不宜服的病人。,透皮给药的局限性 1皮肤为人体天然的屏障，大部分的药物均难以足够量地透过这道屏障，透皮给药不适合剂量大的药物 2药物的分子量、极性、熔点均影响药物的透皮吸收 3皮肤表面的微生物及皮肤中的酶对某些药物有降解作用 某些药物在皮肤中有贮留透皮给药,四、适合透皮给药的药物 1药效学方面： （1）药理作用强和剂量小的药物 ； （2）药物半衰期短、需较长时间连续给药的药物，特别是慢性疾病的长期治疗 ； （3）口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺激性大的药物 （4
5、）普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物 （5）对皮肤无刺激、无过敏性反应的药物,2药物的理化性质方面 （1）适宜的溶解度，在水和矿物油中的溶解度最好均在1mg/ml 以上 （2）分子量低，大分子难于扩散通过皮肤屏障 （3）熔点低，以低于85 为理想 （4）饱和水溶液的pH 在59,透皮给药实验已选用的药物,性激素 黄体酮、睾酮 、炔诺酮、18-甲基炔诺酮、雌二醇、前列腺素、加压素、雌孕激素+黄体酮等 心血管药 硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、消心痛、硝酸甘油、尼卡地平、普萘洛尔,可乐定镇痉剂等,神经系统药 毒扁豆碱、吗啡、二氢埃托啡、酮洛酸、芬太尼等 消炎镇痛药 消炎痛、酮洛芬、氟比洛芬、布
6、洛芬、双氯芬酸等 平喘药 妥洛特罗、特布他林等,解痉剂 东莨菪碱,已上市TTS品种,硝酸甘油预防心绞痛 Transderm-Nitro Alza/Ciba-Geigy Nitrodisc Searle Nitro-Dur Key Deponit Schwarz Pharma Millistrol tape 日本科药,硝心痛心肌供血不足 Frandol tape 日本山之内 经两次工艺改进，面积减至40cm2，皮肤刺激性大为降低 东莨菪碱晕动症 Transderm-Scop Alza/Ciba-Geigy Kimite-Patch 韩国Myum Moon,氯压定降血压 Catapress-TTS
7、 Alza Catapress-TTS Boehringer Ingeheim 雌二醇骨质疏松、更年期症状 Estraderm Ciba-Geigy Estrapak 50另附1mg炔诺酮片剂12片 Elan/Astra,第二节 皮肤的结构和生理,角质层,化学促渗剂 离子导入技术 电致孔技术 超声促渗技术 激光促透技术 热穿孔技术 脂质体、包合物、微乳、微囊及毫微囊、,化学方法,物理方法,制剂方法,第三节 改善药物透皮吸收的途径,一、化学透皮促渗剂 含义： 透皮吸收促渗剂（penetration enhancer, PE），指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。
8、理想的促渗剂要求：,促渗剂的种类,亚砜类 吡咯烷酮类 月桂氮 酮及其类似物 脂肪酸及其酯 表面活性剂 醇类 多元醇类,萜烯类 胺及酰胺类 磷脂类 糖类 氨基酸类 大环化合物类 有机溶剂类 其他,一、透皮促进剂-化学方法 亚砜类,二甲基亚砜 60%以上浓度效果较明显 皮肤刺激性较强 作用机制 使角质层细胞胞内结构蛋白变性 破坏角质层细胞间脂质长链的有序排列，膜脂流动性增加 脱去角质层的脂质、脂蛋白而改变皮肤的物理结构,癸基甲基亚砜 极大地克服了DMSO的缺点 皮肤的刺激性、毒性及不良臭味较小 对亲水性药物作用强于亲脂性药物 作用机制 能够与角质层蛋白作用，产生水性通道 与脂质相互作用，增加其流动
9、性,月桂氮zhuo酮及其类似物,Azone 结构中一个长烃链和一个强极性内酰胺基，对于亲水性和亲脂性药物均具有较强的促渗效果 作用机制 使细胞间脂质排列有序性下降，流动性增加 脱去脂质形成孔道，降低药物扩散阻力 增加角质层含水量，角质层膨松胀大，细胞间隙扩大 药物 在角质层/基质间的分配系数增大 形成贮库能降低脂质双分子层的相转变温度，使其以液态存在，流动性增加 与极性溶剂丙二醇并用，产生协同作用。因后者会增加Azone在角质层的溶解度 有效浓度为0.1-5% 皮肤毒性、刺激性很低，化学性质稳定,脂肪酸及其酯,典型的有油酸、油酸或月桂酸的甲酯或乙酯及肉豆蔻酯异丙酯(IPM) 作用机制 渗入角质
10、层细胞间脂质中，与其作用，影响脂质双分子层排列的密实性和流动性 油酸常与丙二醇、乙醇并用产生协同作用， 后者可增加油酸在角质层的分配量 油酸常用量20%能产生皮肤损伤,油酸、月桂酸的酯，多具表面活性作用 肉豆蔻酸异丙酯(IPM)为常用的渗透促进剂，对药物在角质层中有增溶作用，毒性很低,表面活性剂,可分为阳离子型、阴离子型及非离子型 在皮肤表面吸附，与皮肤作用发挥促渗作用 促渗效果及对皮肤毒性顺序为： 阴离子型阳离子型非离子型 离子型能强烈刺激皮肤，并与角蛋白作用，损伤皮肤,醇类,常用乙醇、异丙醇、异丁醇、正十二醇及正辛醇等 促渗作用与碳链长度有关 短碳链醇主要增加药物在角质层中的溶解度， 高浓
11、度会引起皮肤刺激，还会使角质层脱脂和脱水 长链醇的促渗效果好，可以脱去角质层的脂质，或插入角质层结构脂质中间，影响其排列的有序性,多元醇,主要用于皮肤外用制剂和化妆品中作为保湿剂、水化增强剂，促渗作用较弱 主要用作溶剂，增加其它渗透促渗剂在角质层中的分配，或减少其刺激性 丙二醇(PG)可以增加Azone、油酸、萜类的溶解度,角质保湿剂,吡咯酮类： 对亲水性药物作用强于亲水性药物 作用机制 低浓度选择性分配进入角蛋白 高浓度影响角质层脂质流动性，并促进药物 在角质层的分配,尿素 促进角质层水化，在角质层形成亲水性扩散通道 常用浓度10 十二烷基-N,N-二甲氨基乙酯(DDAA) 具生物降解，在皮
12、肤酯酶作用下降解为正十二醇 其他如十二烷胺、二甲基甲酰胺等,萜（烯）类,由挥发油组成的化合物：单萜(C10)、倍半萜(C15)、双萜(C20)等 促进药物在角质层的扩散性 破坏角质层细胞间脂质的屏障 提高组织的电导率，从而打开角质层的极性孔道 增加药物从水性基质中向角质层的分配 多是天然物质，其毒性较小，对亲水性和亲水性药物的促渗效果均较好 挥发油如桉油精、土荆芥子油、衣兰油、桉树脑、d-苎烯等,有促透皮作用的中药挥发性成分： 薄荷醇、薄荷脑、小豆寇丙酮提取物川芎醚提取物中的蒿本内酯、蛇床内酯、丁烯基内酯、新蛇床内酯、肉桂醇提物、樟脑、丁香挥发油、桉油、姜黄油、高良姜油、花椒油、细辛油、冰片、
13、杜香帖烯、当归挥发油、枫香油、四氢香叶醇、冬青油、茴香油、蛇床子油、透骨香油、土荆芥子油、衣兰油 在目前该方面的研究中，以辛温解表类中药及含挥发性成分件药的研究居多。,复合促渗剂 研究发现，按一定比例把部分促渗剂组合成二元或多元促渗剂，可取得比单一促渗剂更好的效果。一般由一种亲水性分子和一种亲油性分子共同组成。 天然PE和其它PE复配后，可以产生高促渗效果。多元复合PE也可能具有大高高于单一促进剂的促渗效果。,透皮吸收促渗剂作用机理,Barry的脂质-蛋白分配理论(lipid-protein partition theory): 理论前提 正常情况下药物通过角质层渗透，通过附属器的渗透可以忽略
14、 角质层的渗透是限速过程 以下机制一种或几种 破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动性 与角质层细胞内蛋白作用 增加药物、共渗透促进剂、共溶剂分配进入角质层,二、物理方法 离子导入技术,离子导入法(Iontophoresis)是通过在皮肤上应用适当的低压直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程 阳离子药物在阳极透过皮肤，阴离子药物在阴极透过皮肤，中性分子在电渗作用下也能够透过皮肤,离子导入技术优势： 适用被动不能透皮吸收的药物 需要精确释放的药物 需要脉冲给药或病人自我控制的药物 复杂的给药模式：渐高，渐低，变化或是循环方式,美国Alza公司开发的信用卡大小的经皮贴片E-TR
15、ANS包括电极、一个电子调控器和一组电池。其中一个电极上有一个药物储库。另一个电极上的一个含有盐水的储库被用来电化学平衡。 其开发的芬太尼E-TRAN已在美国获得认证，其使用方便，患者在按下按钮几分钟内即可感到疼痛减轻。,超声导入技术(Ultrasonic Tech) 运用超声波促使药物透过完整的皮肤，而进入组织的方法。 通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结构的局部紊乱，电阻降低，从而降低药物穿透皮肤的阻力。 超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。 该法选用药物范围广，透药程度更深。,空化效应:指超声作用使媒质中形成气泡,气泡在超声波的负压相内迅速增大,又在正压相内被急剧压缩至崩溃，产生瞬间
16、的高温、高压，发出强大的冲击波，通过物理作用破坏细胞和组织结构。,超声波导入,激光技术 激光辅助转运（LAD）技术包括一个电子的、手控的设备，按在皮肤上，暴露的治疗部位使用脉冲低水平激光.。 在320例临床实验中，注射前5分钟应用LAD 4 %的利多卡因,显著降低了注射针头插入的疼痛. 研究表明，将皮肤反复露于激光中100次以上 ，在表皮上融化角质层，皮肤的透过性将增加100倍以上。激光促进药物透皮吸收是一种很有潜力的促透方法,激光技术,微针技术 微米尺寸的针能够戳入皮肤表面，形成孔的大小足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害。 体内试验显示，皮肤内插入微针能使小分子药物，高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗透性。,用于药物传递的微针通常长度不超过150 微米，针尖直径小于20 微米，微针插入皮肤穿透角质层但不穿透真皮层，不会触及神经，因此可以实现无痛给药； 微针阵列通过在皮肤上打开微型孔，使生物大分子药物或亲水性强的药物容易透过皮肤扩散，能够解决生物大分子给药难的现状。,放
