飞行检查对gmp六大体系的管理要求

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1、飞行检查对GMP六大体系的 管理要求 安全环保与质量管理部 熊发高 目录 一、飞行检查的实施与执行情况 二、飞行检查对仓库和物料管理要求 三、飞行检查对实验室管理要求 四、飞行检查对生产管理要求 五、飞行检查对质量体系要求 六、飞行检查对厂房设施与设备管理要求 七、飞行检查对人员管理要求 八、飞行检查常见问题分析 一、飞行检查的实施与执行情况 1、2006年发布药品GMP飞行检查暂行规定； 2015年6月29日发布药品医疗器械飞行检查办法（局令第14号）， 2015年9月1日施行。 2、核心：事前监管转为事中监管 风险处置转为风险管控 宏观指挥转为微观参与 3、适用范围：药品和医疗器械研制、生

2、产、经营、使用环节。 4、适用对象： （1）投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量安全风险的； （2）检验发现存在质量安全风险的； （3）药品不良反应或者医疗器械不良事件监测提示可能存在质量安全风 险的； （4）对申报资料真实性有疑问的； （5）涉嫌严重违反质量管理规范要求的； （6）企业有严重不守信记录的； （7）其他需要开展飞行检查的情形。 * *专项检查也可能触发飞行检查。专项检查也可能触发飞行检查。 一、飞行检查的实施与执行情况 5、飞行检查现场检查程序： （1）出示证件及检查证明文件，提出检查要求，宣布被检查单位的权利 和义务； （2）开展现场检查； （3）检查结束向被检查单位通

3、报相关情况，听取被检查单位的申辩和陈 述； （4）撰写检查报告，并报派出机关审核； （5）向派出机关申请撤离； *（1）检查只有开始时间，结束时间视检查情况决定； （2）“两不两直”原则：不得事先告知被检查单位检查行程和检查内 容，第一时间直接进入检查现场，直接针对可能存在的问题开展检查， 不得透露检查进展情况和发现的违法线索等信息。 （3）“双随机”原则：检查人员、检查对象随机。 一、飞行检查的实施与执行情况 6、飞行检查的特点： 突击性； 常态化； 抓风险。 7、国家飞行检查（跟踪检查）以品种为主的专项检查，重点包括： 中药注射剂产品； 生化提取类产品； 中药产品； 特殊品种； 特殊医疗器

4、械产品。 8、国家飞行检查（跟踪检查）重点问题： 生产工艺与注册工艺不一致； 物料管理混乱； 记录管理混乱； 实验室数据可靠性存在问题，无审计追踪系统。 飞行检查发现的典型质量问题 1、生产质量相关人员未能履职 （1）质量受权人和质量管理人员不能正确履行岗位职责，如： 质量受权人未从事过滴眼剂、无菌产品的生产和质量管理，不具备相关产品 质量控制的专业知识； 质量控制（QC）负责人不能独立履行质量管理职责，未执行利福平溶液内控 质量标准； 无菌检查实验室管理混乱，需阴凉储存的培养基储存在不具备阴凉储存条件 的器具清洗和灭菌间，对照菌种的传代菌种与工作菌种混用。 （2）岗位操作人员未正确履行岗位职

5、责 检验员不熟悉红外鉴别操作和结果判定。在盐酸赖氨酸（批号xxx）红外项目 检验过程中，检验员用溴化钾代替规定的氯化钾压片（标准图谱为氯化钾压 片），样品图谱与对照图谱在主要特征峰处（40000px-130000px-1波数范 围内）差别较大，但检验报告结论判定为红外检测合格。 飞行检查发现的典型质量问题 2、厂房设施设备与产品工艺不匹配 （1）前处理生产加工用切药机不能满足藿香正气丸处方中药材加工 处理炮制规范要求。 企业制定的炮制规范要求桔梗应切片或丝，但企业的切药机仅能切段。 （2）不具备与生产品种工艺相适应的设施设备 在小容量注射剂最终灭菌生产线生产非最终灭菌产品：车间按最终灭菌小容

6、量注射剂车间设计，洗瓶在D级区，配制、过滤在C级区，灌封区域采用 C+A级的洁净级别控制，申请认证的生产品种为利巴韦林注射液等F0值大于 8的最终灭菌产品，2014年至今在该车间生产16批非最终灭菌小容量注射剂 胞磷胆碱钠注射液（流通蒸汽100灭菌15min），但企业在人员培训、厂房 设计、环境监测、无菌保证等方面均未按非最终灭菌产品的要求进行管理。 （3）设施存在设计缺陷，难以保障质量安全 企业注射用水有两套分配系统分别供应P1与P2车间，两套分配系统在进入回 水热交换器前合并，对回水温度只有一个温度监控探头，且回水温度监控探 头设在回水热交换器之后，无法准确测量回水温度（每套分配系统）。

7、飞行检查发现的典型质量问题 3、物料管理松、乱、假 （1）关键物料审核把关不严，如： xxx批头孢克洛一次进货10桶，未按企业原辅料取样标准操作规程规定取 样，应取4桶，实际仅取1桶。 关键原料药头孢克洛仅对经销商进行现场审计，未按GMP要求对生产商XXX Limited进行审计（进口原料药，原料受控或量少也可能存在）。 （2）物料管理混乱，无法溯源，如： 原药材仓库现存的部分中药材，如茯苓（批号123）13580kg，在原药材购进 总账未见到。部分物料发放记录缺失，相关生产活动无法溯源，如111、222、 333批清热解毒片所用栀子及444批生产用玄参无物料发放记录。 原药材购进分类账、原药

8、材购进总账均没有登记产地，导致中药材、饮片产 地无法溯源。工人私刻供应商专用章，凭经验在物料卡上随意写上产地。 （3）货账不符，涉嫌造假，如： 中药材、中药饮片、原辅料等仓库管理账、记录等有纸质和电子表格二种， 其电子台账中的中药材和饮片的发放记录与实际购进、检验、生产等数量不 一致，部分物料存在“两本账”的情况。相同批号、规格、供应商、检验单 号、厂内编号的茯苓两本账上用于2017年香砂养胃丸生产的使用量分别为 2059.2kg和979.2kg。 飞行检查发现的典型质量问题 案例1、商丘市金马药业有限公司涉嫌编造物料台账。 a、物料来源、使用情况无法追溯 该企业上述添加栀子粉行为未见相关记录

9、，作为损耗也无记录。栀子粉 用原料从领料、粉碎、投料全过程无记录。 b、同一批号清热解毒片中间产品（清热解毒片细粉，批号XF16092401、 清热解毒浸膏，批号TQ16100101/TQ16100102），存在两份物料台账， 且送料人、送料量、送料日期、领料人等相关内容不一致。 飞行检查发现的典型质量问题 案例2、物料管理混乱，存在编造记录的行为。 a、财务票据中购买黄柏数量、购进时间、购进单位等信息与仓库保管 员分类台账记录、检验数量及使用数量不一致。该企业未建立物料领发 管理台账，涉嫌编造黄柏发出、结存记录。 b、药材库中多品种多批次待检药材或饮片未取样，但货位卡上已记录 取样数量和时间

10、。如2016年12月27日从安徽省亳州市药材总公司中药公 司购入的黄柏、黄岑、黄连等未取样，但保管员已在货位卡上填写“已 取样”，取样人罗艳。黄连、制草乌、黄柏、黄岑等有取样记录，但无 取样痕迹。 c、在库中药材部分包装上未见产地，饮片未见规格、批号等信息，无取 样标识。 d、物料供应商资质审核不严，安国市欣博中药饮片有限公司和安国弘 发中药饮片有限公司2家供应商资质档案中质量保证协议书已过期。 *取样数量与是否取样均会检查。 取样件的堆垛是否合理也是反映取样真实性的依据，取样件发放的合理 性需要关注。 QC实验室应有样品接收间和样品接收、分发台账，应有文件规定取样 量。 飞行检查发现的典型质

11、量问题 案例3、主要原料供应商审计不全。 该企业肝脏原料供应商为XX省XX市四之海冷冻食品厂，建立有供应商档 案，档案显示该企业对上述食品厂进行了现场审计，但实际只进行了书 面审计。经对该食品厂进行延伸检查，发现其提供给该企业的乳猪肝脏 并非全部由其屠宰所得，部分乳猪肝脏存在向周边企业收购的情况，无 法有效保证乳猪肝脏原料的质量。 飞行检查发现的典型质量问题 4、文件管理失控 （1）生产和检验用各类文件、表格不受控，如： 现场检查发现企业多个不同岗位均有与生产有关的空白记录和表格。 已经批准发布执行藿香正气丸（水丸）中间产品质量标准（STP-GT-BP- 035）（02版本），检验现场发现检验

12、岗位存有01版本且未加盖“废弃”印 章，企业也不能提供收回旧版本的记录。 （2）应付检查，设立多套账目和文件记录，伪造文件，如： 现场检查调取企业中药材分类台账过程中，在其档案室发现了两本中药材 分类台账（2016年1月至6月），分别用铅笔标注飞行检查与GMP，经询 问库管人员，其承认企业为规避检查设立了三套账目，为与其三套批生产记 录相对应，仓储部门建立了相应的三套账目。 在存放上述分类账的档案柜中发现两本批生产指令（2016年1月至6月）。 两本指令中存在同批号的产品投料量不一致的情况；其中一本指令批数多于 另外一本；生产和仓库相关人员均承认为与不同的记录内容相对应，生产部 下达了不同的批

13、生产指令。 飞行检查发现的典型质量问题 案例1、编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关 物料记录。 a、现场检查期间，给检查组提供编造的数据和材料。现场提供的促肝 细胞生长素提取物溶液批生产记录（批号：140701、140901、141201、 141202、150201）、仓库相关物料的分类进出账、实验室检测记录等均 为编造，实际并未生产以上五个批次的提取物溶液。 b、经检查组对企业电脑进行数据恢复，进一步检查发现该企业分别于 2014年和2015年生产促肝细胞生长素7批和16批，但企业无法提供相应 的批生产、批检验等原始记录，生产过程无法追溯。 *检查员会携带数据恢复软件

14、，检查非受控电脑是否有数据残留。 飞行检查发现的典型质量问题 案例2、记录管理混乱，质量受权人、生产部经理办公室均存放2015年、 2016年清热解毒片批生产记录，缺失成品放行单。 *在车间主任办公室有批生产记录且有便签纸标记，车间主任尚未签名审 核，查成品已销售。 案例3、批检验记录不真实。中药饮片菟丝子的取样、检验过程无记录， 提供的批检验记录为产品在市场上被抽检后补充完成。 批生产记录不真实，涉嫌直接购进中药饮片进行分装后销售。中药饮片 菟丝子生产加工无批生产记录，提供的批生产记录为后续补充完成。 *空白记录必须受控，关注过期空白记录作为草稿纸使用的情况 。 飞行检查发现的典型质量问题

15、5、确认与验证流于形式 （1）工艺验证的范围未能涵盖实际生产过程的所有状态，如： 胞磷胆碱钠注射液工艺验证报告，对生产批量由10万支增至15万支进行 验证，未对产品在水浴灭菌器中的装载数量及装载方式进行确认。 未按实际生产批量进行胞磷胆碱钠注射液工艺验证。胞磷胆碱钠注射液工艺 规程显示该品种有30万ml、50万ml、80万ml、100万ml、130万ml、140万 ml、150万ml、160万ml等8个批量，企业只进行了130万ml、137万ml批量 各一批的工艺验证（验证编号：V-T-04-C18）。实际生产的110万ml和158万 ml批量未进行工艺验证，且该两个批量不在工艺规程中。 （2

16、）同一产品在多个车间生产未分别进行验证，如： 规格为2ml:250mg和1ml:100mg的利巴韦林注射液同时在三、四车间生产， 但规格为2ml:250mg的利巴韦林注射液未在四车间进行工艺验证，规格为 1ml:100mg的利巴韦林注射液未在三车间进行工艺验证。 （3）共线生产清洁验证方案设计缺乏科学性，如： 共线生产的清洁验证，未按最难清洗、活性毒性最大、剂型最小的原则在全 部生产产品中选择代表品种。 残留量的检测方法学验证中，未做最低检测限验证。 飞行检查发现的典型质量问题 6、生产管理严重违法、违规、混乱 生产管理，在飞行检查暴露问题与认证检查时发现问题差异最大的环节，可 谓“重灾区”。 违法违规，既有产品“先天缺陷”导致的“欲盖弥彰”，也有成本倒挂导致 的“偷工减料”，更多的是法规意识薄弱，无视GMP。 （1）违反法定或注册工艺生产药品，如： 吉林陕西四家生产精制冠心片的中药企业使用药材粉末直接投料，减