《无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则(征求意见稿)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则(征求意见稿)（23页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则（征求意见稿）一、前言 无菌医疗器械是一种无活微生物的产品。即便医疗器械产品是在满足质量管理体系（例如YY/T 0287/ISO 13485）要求的标准制造条件下生产出来的，灭菌前仍会带有少量的微生物，此类产品即属非无菌产品。灭菌的目的就是灭活微生物，将非无菌产品转变为无菌产品。经过灭菌加工的批量产品中的任一件产品不能保证是无菌的，经过灭菌加工的批量产品的无菌被定义为在医疗器械中存活微生物的概率，这个概率即是无菌保证水平（SAL）。对于最终灭菌过的无菌医疗器械，其存在活微生物的理论概率应不超过10-6。本指导原则系对无菌医疗器械灭菌工艺的一般性要求，未涉
2、及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械灭菌工艺的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。本指导原则系对注册申请人和审查人员的灭菌工艺方面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知灭菌理论和灭菌技术水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行
3、适时的调整。二、适用范围本指导原则适用范围仅限于采用基于微生物灭活的生产企业灭菌的无菌类医疗器械的相关注册申报资料的准备。本指导原则不包括以下情况：1）医疗器械灭菌设备；2）微生物排除而非微生物灭活的工艺；3）含动物源性材料的医疗器械灭菌；4）液体灭菌剂浸泡的灭菌工艺；5）一次性医疗器械重复使用的灭菌；6）医疗机构灭菌的重复使用器械。三、基本要求质量管理体系认为灭菌是特殊过程，其过程有效性不能完全通过后续的产品的检验和测试来验证，因此应在产品正式灭菌前进行灭菌确认，并在日常履行常规监测和设备维护。灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用已得到确认的灭菌工艺、严格
4、的GMP管理和良好的无菌保证体系。目前常用的医疗器械灭菌方法有湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷灭菌和辐射灭菌，其开发、验证和常规控制已有相关国家和行业标准。（一）常用灭菌方法概述灭菌方法项目湿热灭菌干热灭菌环氧乙烷灭菌辐射灭菌原理利用高温使得微生物细胞蛋白质凝固变性导致微生物的蛋白质、核酸、细胞壁和细胞膜破坏,达到灭菌的目的。利用高温使微生物细胞成分产生非特异性氧化而被破坏，达到灭菌目的。环氧乙烷的环状结构断裂与菌体内蛋白质上的氨基-NH2，羧基-COOH，羟基-OH，巯基-SH活性基团烷基化作用，使酶代谢过程发生障碍，从而破坏菌体的新陈代谢，达到灭菌的目的。主要利用高能射线照射后发生的电离作用和
5、化学作用，其次是水分经辐射发生电离作用而产生各种游离基和过氧化氢再与细胞内其它物质作用，破坏微生物代谢，从而导致微生物细胞死亡，达到灭菌目的。控制参数温度、压力、暴露时间温度、暴露时间或传送速度、环氧乙烷浓度、时间、温度、湿度、压力剂量影响因素产品包装形式、产品结构、温度分布、材质、产品装载、热穿透能力、蒸汽质量、微生物数量种类产品包装形式、产品结构、温度分布、材质、产品装载、热穿透能力、微生物数量种类产品包装形式、产品结构、材质、产品装载、温度分布、微生物数量种类材质、产品装载、微生物数量种类、介质（如含水量、含氧量等）灭菌因子湿热（饱和蒸汽、过热水、空气蒸汽混合气体）干热（空气）纯环氧乙烷
6、或环氧乙烷混合气体钴60、铯137、X射线、电子束材料影响需要能耐受高温高湿需要耐受高温灭菌剂对材料物理、化学、生物安全性的影响部分材料（如PVC）如脆化、变色、产生气味、硬化、软化、化学抗性的增强或减弱和熔融温度的增加或降低主要特征参数灭菌过程参数（时间、温度、压力等）及允差、预处理达到的温度以及移入灭菌柜的所需时间（若采用）、蒸汽干燥度、灭菌腔体内最低最高温度及监测位置。灭菌过程参数（时间、温度、热气流速等）及允差、预处理要求（若采用）、腔体最低最高温度及监测位置。灭菌过程参数（时间、浓度、压力、温度、湿度）及允差、预处理要求（若采用）、解析（若采用）、灭菌周期（包括处理、EO注入、换气等
7、）。最大可接受剂量、灭菌剂量以及监测位置设备主要特征符合相关法规的安全性要求如压力容器；泄漏接受水平；材料要求；对过程变量进行监测、记录和控制；设备安装要求如蒸汽质量、过滤、隔离、最大和最小压力；报警功能控制程序可靠性。设备的识别；符合相关法规的安全性要求；手册和操作指南；设备部件不得产生污染；公用实施的要求；冷却和排气方式、循环方式；对过程变量进行监测、记录和控制；控制程序逻辑准确性。设备部件及材料；符合相关法规的安全性要求；环氧乙烷和其他气体进入柜室的方式；蒸汽质量；公用实施的要求；对过程变量进行监测、记录和控制；控制程序逻辑准确性。辐射装置及特征；辐射源及源活度传输系统路径和速度；辐射容
8、器尺寸、材料和构造；源位置指示方式；异常时源自动回位和自动停止（电子束方式自动停止）；控制程序逻辑准确性符合相关法规的安全性要求；生物指示物嗜热脂肪地芽孢杆菌萎缩芽孢杆菌萎缩芽孢杆菌不建议使用生物指示物灭菌残留无无EO、ECH、EG无产品放行参数放行或生物指示物无菌结果与参数结合方式放行，同时满足监管的要求。参数放行或生物指示物无菌结果与参数结合方式放行，同时满足监管的要求。参数放行或生物指示物无菌结果与参数结合方式放行，同时满足监管的要求。灭菌剂量放行，同时满足监管的要求。包装要求耐压（若适用）、耐湿、耐高温，易热穿透耐高温，易热穿透需透气，允许蒸汽、空气、环氧乙烷的穿透耐辐射的材料适用材料
9、评价首先要考虑材料的最高工作温度、较高支持温度或热变形温度，明确材料灭菌可接受温度。首先要考虑材料的热变形、玻璃化转变、熔点温度，明确材料灭菌可接受温度。一些材料可能会在灭菌几个月后性能发生改变；某些材料可能在一段时间后恢复正常；也有可能增加拉伸性能和减少弹性系数，另外添加剂或增塑剂可能会显著影响环氧乙烷灭菌适合性。考虑材料的强度、颜色、清晰度和生物相容性。辐射对材料的影响可能不立即显示出来，需要考虑加速老化求的材料适合性的初步特征。相关标准GB 18278.1-2015 医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求YY/T 1265-2015 适用于湿热灭菌的
10、医疗器械的材料评价YY/T 1276-2016医疗保健产品干热-医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求YY/T 1263-2015 适用于干热灭菌的医疗器械的材料评价GB 18279.1-2015 医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求GB 18279.2-2015 医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第2部分：应用指南YY/T 1267-2015 适用于环氧乙烷灭菌的医疗器械的材料评价GB 18280.1-2015 医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求GB18280.2-2015 医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分：
11、应用指南GB 18280.3-2015 医疗保健产品灭菌 辐射 第3部分：剂量测量指南YY/T 0884-2013 适用于辐射灭菌的医疗保健产品的材料评价（二）灭菌确认灭菌确认的目的是形成文件化的证据表明某一特定过程能够持续地生产出符合无菌保证水平要求的产品。用已确认的灭菌过程灭菌后的产品宜能满足与产品安全性和有效性相关的预定的规格和质量特征。宜按照批准的书面文件（方案）进行过程确认，该书面文件包括在测试开始前规定的接收准则。该文件宜由灭菌专家评审。确认要素有：安装鉴定、运行鉴定、性能鉴定。实施适当的灭菌确认、精确地控制灭菌过程，不是产品无菌及符合预定用途的唯一可靠保证。还应考虑如下方面：a)
12、 使用的原料和/或组件的微生物状况；b) 用于产品的清洁和消毒程序的常规控制和确认；c) 产品制造、装配和包装环境的控制；d) 设备和过程的控制；e) 人员及其卫生的控制；f) 产品的包装方式和包装材料；g) 产品的储存条件。灭菌过程的开发、确认和常规控制包含了数个不连贯但相关的活动，例如：校准、维护、产品定义、过程定义、安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定。本部分所要求的活动按照一定的次序组成在一起，但并不要求这些活动实施的顺序与它们出现的顺序一致。开发和确认的程序可能是反复实施的。本指导原则列举了注册申报资料中关于生产企业灭菌工艺研究需提供的灭菌确认相关内容，但不仅限于所列内容。1.湿热灭菌确认湿
13、热灭菌确认主要通过以下几个步骤：1.1主要的准备工作：从待灭菌的产品组合中选择最难灭菌的产品，在产品中确定最难灭菌的位置放置生物指示物制作成过程挑战装置。1.2湿热灭菌的常见类别：饱和蒸汽、空气蒸汽混合气体、水浸没、水喷淋，应根据产品和包装的特性选择合适的湿热灭菌方式。1.3微生物性能鉴定可采用生物负载法、生物负载/生物指示物法、生物指示物法。1.4常使用生物负载/生物指示物法、生物指示物法进行灭菌。以生物指示物法进行说明微生物性能鉴定：1）半周期法：将合适数量的过程挑战装置放置在灭菌装载内部,运行短周期和半周期，预期的结果：短周期运行挑战用具的无菌实验部分呈阳性，半周期全部呈阴性。上述半周期
14、应连续成功运行3次。日常灭菌时应采用半周暴露时间的2倍。 2）周期计算法：采用存活曲线法或部分阴性法等计算D值，再根据D值计算所需灭菌时间，确保SLR不小于12。半周期是指灭菌处理时间以常规灭菌周期中所需处理时间的一半的灭菌周期。请注意半周期不是从常规灭菌周期而来，恰好相反。根据灭菌对象的灭菌难易，通过D值或经验推算半周期所需处理时间，证明在半周期处理后品内PCD全部呈阴性，从而推断常规处理时间（2倍半周期处理时间）下实现无菌保证水平。短周期是灭菌处理时间以短于半周期灭菌周期中所需处理时间的灭菌周期。短周期运行要求运行后产品内PCD有部分呈阳性，以证明过程的可靠性。2.干热灭菌确认中国和国际上
15、干热灭菌不常用，灭菌确认主要通过以下几个步骤：2.1主要的准备工作：从待灭菌的产品组合中选择最难灭菌的产品，在产品中最难灭菌的位置放置生物指示物制作成挑战用具。2.2微生物性能鉴定可采用生物负载法、生物负载/生物指示物法、生物指示物法。2.3以生物指示物法进行说明微生物性能鉴定：1）半周期法：将合适数量的挑战用具放置在装载内部,运行短周期和半周期，预期的结果：短周期运行挑战用具的无菌实验部分呈阳性，半周期全部呈阴性。上述半周期应连续成功运行3次。日常灭菌时应采用半周时间的2倍。2）周期计算法：采用存活曲线法或部分阴性法等计算D值，再根据D值计算所需灭菌时间，确保SLR不小于12。3.环氧乙烷灭菌确认1）采用半周期进行环氧乙烷灭菌确认，微生物性能鉴定可采用生物负载法、生物负载/生物指示物法、生物指示物法。主要通过以下几个步骤：3.1主要的准备工作：从待灭菌的产品组合中选择最难灭菌的产品，在产品中最难灭菌的位置放置生物指示物制作成内部过程挑战装置（IPCD）；选择最难灭菌的装载为灭菌确认的模拟装载；初步选择一种或几种候选的外部过程挑战装置（EPCD）。3.2短周期运行：将合适数
