药物暴露量-效应关系研究指导原则

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1、 药物暴露量-效应关系研究指导原则 目目 录录 .前言 2 .暴露量-效应关系研究的重要作用.2 A. 是药物研发过程中的关键性内容3 3B. 用于支持确定安全性和疗效的信息 .药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系） 8 8 9 10 10 10 14 14 17 19 19 19 21 23 24 26 A. . 剂量-时间关系和浓度-时间关系 B. 浓度-效应关系：2 种途径 .暴露量-效应关系研究的设计方法. A. 群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较 B. . 暴露量-效应研究试验设计方法 . 药物暴露量和效应的测定指标和内容. A测定

2、全身暴露量. B. 测量效应 VI. 建立暴露量-效应关系模型. A. 一般考虑 B. 建立模型的策略 VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料： 参考文献 . 附录A：相关的规范指南. 附录B：PK-PD的儿童研究决策树的整合 . 1 药物暴露量药物暴露量-效应关系研究指导原则效应关系研究指导原则 .前言前言 本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许 可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露 量-效应信息的运用方面的建议。本指南可以和国际协调会议（ICH）E4 指导原则中 关于支持药品注册的暴露量-效应信息，以及其他一些相

3、关的指导原则一起加以考虑 （参见附录 A） 。 本规范指南叙述了（1）暴露量-效应关系研究在管理决策方面的应用； （2）对于 设计用于确证有效性信息的暴露量-效应试验研究的考虑重点； （3）暴露量-效应模型 建立过程中的前瞻性计划和数据分析的策略； （4）将药物暴露量-效应关系的评估整 合到药物研发的各个阶段中；以及（5）暴露量-效应关系研究报告的格式和内容。 本规范指南并未将暴露量-效应关系发挥重要作用的所有可能情况进行广泛的列 表，而是提供了一系列的范例旨在表明在什么情况下信息是有价值的。 SFDA 的指南性文件，包括这一文件在内，并非是为了确立法律强制性的责任。 相反，规范指南叙述了管理

4、当局对于某个主题的现行思维，除非是引用某些特定的法 规或法令要求外，只应被当作建议加以考虑。在管理当局规范指南中所使用的应当一 词，意味着建议或推荐，而并非强制性要求。 .暴露量暴露量-效应关系研究的重要作用效应关系研究的重要作用 本部分描述了暴露量-效应相关关系在药品研发和药政决策中的可能用途。这些 描述不能概括所有的情况，而是为了更好理解暴露量-效应相关关系重要性。推荐申 办者参考其它的 ICH 和 SFDA 技术指导原则中讨论暴露量-效应相关关系的用途的内 容。 2 A. 是药物研发过程中的关键性内容是药物研发过程中的关键性内容 许多被认为对于治疗人类疾病具有潜在价值的药物是基于对体外受

5、体结合特性 和已知的动物药效学影响的了解而引入到药物研发过程中的。 除了描述药物在人体中 的耐受性和 PK 以外， 1 期和 2 期临床试验研究还可用于探索药物暴露 （剂量或浓度） 与效应（如，非临床生物标记物，潜在的有效替代终点，或短期临床效应）的相互关 系，以便于（1）将动物和人类的研究结果相关联； （2）为可能的药物作用机制提供 依据（概念确证） ； （3）为影响机制能够获得预期的短期的临床收益提供依据（进一 步概念确证） ； （4）为可能合理的用药剂量范围的应用设计初期的临床终点试验提供 依据。效应的强度和效应的持续时间对于给药剂量的选择，给药间期，和监测步骤， 甚至是决定开发哪种剂型

6、（如，控制释放的制剂）都是非常重要的。暴露量-效应和 PK 数据还可用于决定由患者的内在和外在因素所致的给药剂量及给药方案的变化。 B. 用于支持确定安全性和疗效的信息用于支持确定安全性和疗效的信息 除了用于设计确证药物有效性的良好对照的试验研究的作用外， 根据试验设计和 研究终点，暴露量-效应试验还能够： 代表良好对照的临床试验研究，在某些情况下特别具有说服力，能够为药物有效 性提供实质性的证据（需要对临床终点或认可的替代终点加以研究） 。 在较好了解了作用机制的情况下，进一步为疗效提供证据（如，采用适当的良好 确立的生物标记物/替代物的影响作为研究终点） 。 当疗效已经在某些背景下得到了确

7、认，并且研究证实已确立的治疗背景与新背景 的 PK-PD 相关关系近似或不同时， 支持或者在某些情况下提供不同剂量， 给药方 案或剂型，或者药物在不同患者人群中应用获得批准的重要证据。 总之，无论研究的终点如何，暴露量-效应信息在疗效确立过程中所扮演的角色 越重要，则这些信息越有必要来自于充分和良好对照的试验研究。因此，我们推荐这 些关键性的研究（1）预先定义好试验假设/研究目标。 （2）采用适当的对照组。 （3） 采用随机化确保治疗组间的可比性且最大程度降低偏性。 （4）采用良好的和可信赖的 方法评估应答变量，以及采用其它技术以减少偏性。 3 相比而言，本文件中所考虑的一些暴露量-效应试验研

8、究包括了在考察健康志愿 者或患者的暴露模式与结果之间的关联时获得的非随机数据集的分析。 这些分析通常 为初步探索性的分析研究，但是连同其他临床试验数据一起，将能够提供更多对于暴 露量-效应相互关系的了解，这一点尤其适用于志愿者或患者不能随机分配至不同暴 露水平的情况，诸如比较不同人口学亚群的情况。 1. 为有效性和为有效性和/或安全性提供重要证据或安全性提供重要证据 剂量-效应研究是一种充分和良好对照的试验研究，能够提供临床疗效的重要依 据。量效试验是一类特殊的设计用于信息采集的试验，能够使研究者在不同剂量水平 对试验的收益和风险进行观察，并从而在进行剂量选择时能对收益和风险加以权衡。 剂量效

9、应研究有助于确保不会在治疗中过量给药（远超过达到疗效所需的剂量） ，以 避免出现某些非预期和未认知的剂量相关的毒性。例如，卡托普利是一种通常被良好 耐受的药物，可引起剂量和浓度相关的粒细胞缺乏症。较早已经认识到，每日给药剂 量超过 75-150mg 是不必要的，并且肾功能不全可能导致实质性的蓄积。这些知识有 可能避免了绝大多数粒细胞缺乏症的发生。 在大多数情况下，剂量-效应研究非常可信，且具有内在一致性，根据研究的规 模和结果，仅依赖单一的临床疗效研究即可作为有效性的证据。所有剂量效应研究包 括多种比较（例如，各剂量与安慰剂比较，各剂量与较低剂量比较） 。这些效应与剂 量相一致的有序分级（例如

10、，最有说服力的情况为，多个剂量的效应显著不同于安慰 剂，并且，表现出效应随剂量的增加而增强）代表了内在（研究期内）的重复性，降 低了因偶然所导致的表观影响的可能性。重要的是，依据 ICH E4 有关剂量效应的指 南中的描述，一旦能够确立各剂量间存在统计显著性的趋势（上行斜率） ，则不必再 对各剂量间进行配对比较来检测统计显著性差异。 然而， 如果推荐了最低的试验剂量， 则建议在该剂量进行更多数据的收集。 在某些情况下，全身暴露量水平的测量结果（如，血浆药物浓度）是作为剂量- 效应试验的一部分而提供更多的有用信息。 当指定的给药剂量与血浆药物浓度的相关 性较差，现有的浓度-效应相关性含混不清时，

11、全身暴露数据将尤为有用。这种情况 可能出现于药物动力学存在很大程度的个体间变异， 或者给药剂量与血浆药物浓度之 间存在非线性相关关系。血药浓度数据同样在下列情况下非常有用， （1）药物原型和 4 代谢产物均有活性， （2）不同的暴露测量结果（如，Cmax，AUC）给出了不同的暴 露量与疗效或安全性之间的相互关系， （3）剂量-效应研究中的固定给药剂量的数目 有限，以及（4）效应具有高度可变性，且有助于对效应可变性的可能原因加以探索。 2. 为初步疗效研究提供支持为初步疗效研究提供支持 暴露量-效应信息可为支持安全性和/或疗效的初步依据。在某些情况下，暴露量- 效应信息能为更好的理解临床试验数据

12、（例如，基于全身浓度-效应相关关系和达到 的药物浓度的了解来解释边缘结果）提供重要的参考。理论上，在该情况下作出的解 释应当被进一步的检验，但在某些情况下，这一信息能够为药物的审批提供支持。即 使临床疗效数据是令人信服的，暴露量-效应数据还能用于解除人们对于安全性的忧 虑。 例如， 在观察到患者血浆药物浓度增加 （如， 代谢异常值或试验中使用其它药物） 没有导致对患者全身性毒性或者某些特定考察项（例如，QT 延长）的毒性增加，则 可以消除对药物的安全性顾虑。因而暴露量-效应数据能够为风险/收益相关性的可接 受性的依据增添砝码，从而支持药政审批。暴露量-效应数据同样被用于理解和支持 在临床研究中

13、表现出的亚群间的差异， 并用以确立对所观察亚群治疗响应差异的解释 及增加合理性的变异相关性。 有时采用短期生物标记物或替代终点的暴露量-效应数据可以让进一步的临床终 点暴露量-效应研究获得的暴露量-效应数据变得不再必要。例如，如果能够证实在一 次特定给药或血药浓度增加后的短期效应并不增加， 则没有理由在临床试验中去探索 更高的给药剂量或血药浓度。同样，生物标记物进行的短期暴露量-效应研究可能用 于评价临床试验中观察到的早期（例如，首次给药）效应。 3. 用于支持新的目标人群，亚群的使用，剂量用于支持新的目标人群，亚群的使用，剂量/给药方案，剂型和给药途径给药方案，剂型和给药途径 暴露量-效应信

14、息在某些时候能够用于在不需要进一步临床数据的情况下，通过 某充分认识的（即，暴露量-效应曲线的形状为已知） ，短期临床或药效学终点，证实 药物的浓度-效应关系在新的目标人群中与原有人群接近（或按照某种确定的方式改 变） ，从而支持该药物在新的目标人群中的应用。同样，这方面的资料有时能够支持 剂量或给药间隔变化的安全性或有效性，或 PK 效应明确的剂型或制剂改变的安全性 或有效性，其做法是用这方面的资料评价上述变化所造成的浓度改变的后果。有些情 况下，如果来自某个人群（例如，儿科人群与成人相比） 、剂型（例如，由于药物摄 5 入速度发生的变化）或给药途径等情况下，母药和活性代谢产物的组合情况发生

15、了变 化，那么在没有进一步的临床试验的情况下，可以用额外的使用短期终点的暴露量- 效应数据，支持在新的人群中的应用，以及支持新的产品或支持新的给药途径。 a. 新的目标人群新的目标人群 来自暴露量-效应研究的PK-PD关系或PK-PD数据可以用来支持以前获得批准的 药物在新的目标患者人群中的应用，例如在预计临床效应与成年人群类似的情况下， 根据对疾病病理生理的充分认识，支持用于儿科人群，但是不能确定恰当的剂量和血 浆浓度。使用 PK-PD 关系将成年人群中的疗效数据桥接到儿科人群的决策树示意图 见附录 B。在 ICH E5“外国临床数据可接受性中的种族因素”规范指南中，讨论了在 一个地区完成的

16、，评价某个被充分说明的 PD 终点（例如，-受体阻滞、血管紧张素 I 或 II 的抑制）以扩充临床试验资料的 PK-PD 桥接研究对另一个地区的可能的用途 问题。 b. 在亚群中根据内在因素和外在因素确定的剂量调整或给药方案调整在亚群中根据内在因素和外在因素确定的剂量调整或给药方案调整 在某些患者中，可以预计或观察到由于一个或多个内在因素（人口统计学特征、 基础疾病或并发症、遗传多态性）或外在因素（例如，饮食、吸烟、药物相互作用） 导致药物动力学差异，将剂量、浓度和效应联系起来的暴露量-效应资料能够支持在 这些患者中所做的剂量调整。有些情况下，对该人群只是直截了当地、单纯地调整剂 量， 以获得类似的全身暴露量。 在另外的人群中， 不可能将剂量调整到 Cmax 和 AUC 都能相对应的程度。暴露量-效应资料有助于评价不同 PK 特征的含义。有些情况下， 暴露量-效应资料能够支持“PK 暴露量的变化也许太小而不会影响效应，因此不进行 剂量调整或给药方案调整是正确的”这个论点。 c. 新的给药方案、剂型和制剂、给药途径以及产品的微小改变