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1、药物研究热点 Opdivo是时下研究最为火爆的PD-1药物，PD-1是一种细胞周期检验点蛋白，它的失控导致肿瘤细胞能够逃避体内免疫监控。根据FDA上月作出的决定，Opdivo被批准用于治疗黑色素瘤。而在这一领域中类似的药物还有默沙东的Keytruda。此次施贵宝的临床研究结果使得Opdivo成为第一个对肺癌有疗效的PD-1药物。更重要的是，这一结果将帮助施贵宝公司在PD-1药物研究领域中领先起竞争对手一步。目前活跃在这一领域的医药公司包括了默沙东、罗氏和阿斯利康等生物医药巨头。吉利德公司的Harvoni在今年10月份被批准用于治疗基因1型丙型肝炎，该药被誉为2014年“最好”的新药。在这之前，
2、吉利德推出的丙肝药物Sovaldi已于2013年年底上市。而Harvoni是将Sovaldi中的活性成分sofosbuvir与第二种化合物ledipasvir结合在一起，每日仅需服用一次，且这种治疗不需要使用干扰素。市场普遍预测，在上市销售的第一个完整年份，Sovaldi将在全球范围内创造令人咋舌的117亿美元销售额。而随着众多符合治疗条件的患者转向使用Harvoni，Sovaldi/Harvoni的合计销售额明年预计将保持在123亿美元左右，到2019年，预计将在120亿美元左右。要在今年获批的新药中确定哪个药物最重要，颇具挑战性。但Harvoni无疑是一个强劲的候选者。短短几年内，吉利德从
3、根本上改善了丙肝的治疗方法，但与此同时，也常陷在药价问题的泥沼中。对吉利德、其股东或者生物制药领域的广大投资者来说，这并不一定是个积极的发展趋势。但在美国市场上，药品定价是一个长期性问题，制药行业需要认真加以解决。PD-1/PD-L1抑制剂风头正劲不过，也有许多人更看重默沙东开发的Keytruda。该药最初被批准作为转移性黑素瘤的二线治疗药物，是第一只获得FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂。这类治疗药物有望在癌症治疗领域创造重大的突破性成果。一些PD-1/PD-L1产品已经在治疗各种实体肿瘤方面展示出了令人印象深刻的持久功效，这些功效也在一些血液系统癌症的治疗方面得到了见证。这类药物应用的
4、广泛解释了市场分析人士为何一致预测Keytruda在2019年将实现33亿美元的销售额，这使得其有可能成为2014年获批的第二个“最好”的药物。此外，百时美施贵宝也值得肯定，其开发的PD-1抑制剂Opdivo今年率先在同类药物中获得日本监管部门的批准，但要获得FDA的批准预计得到明年以后。据预测，Opdivo将在2019年创造44亿美元的全球销售额，这主要得益于其是同类药物中第一只上市销售的肺癌治疗药物。PD-1/PD-L1抑制剂的不断涌现表明，未来在实体肿瘤治疗方面将取得显著进步。除此之外，制药公司2014年在开发用于血液系统癌症治疗的新产品方面也取得了巨大进展。这一点从美国血液病学会(AS
5、H)近日举行的年度会议上所公布的数据就可以看出，外界对这些研究数据反响热烈。吉利德公司开发的用于治疗三种不同血癌的产品Zydelig已获得批准。该产品的获批让2013年年底罗氏的Gazyva和Pharmacyclics/强生公司的Imbruvica相继获批所展现出的积极趋势继续保持下去。此外，最近安进开发的Blincyto获得批准进一步表明了FDA在这个治疗领域里要加快新产品审批进程的意愿。IPF领域将现激战今年获批的药物中还有其它几个预计将在未来几年内达到重磅炸弹级药物的地位，其中之一是罗氏的Esbriet，该药用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。罗氏是在8月份对InterMune公司83亿美
6、元的收购案中得到Esbriet的。在其获批的当天，FDA同时批准了勃林格殷格翰公司开发的竞争性IPF治疗药物Ofev和Esbriet。因此，明年的IPF治疗市场上将会出现一场引人注目的商业竞赛。到目前为止，2014年创新性新药获批数量最多的制药公司，礼来和默沙东并驾齐驱，均为3只新药。虽然默沙东的Keytruda确实是独树一帜的获批新药，但从未来5年关乎公司整体业绩的角度来看，礼来获批的新药无疑对其更加重要。从未来5年创造的收入来衡量，礼来获批的Ramucirumab预计将成为所在治疗领域里销售规模最大的产品，而其获批的另外两只新药Trulicity和Jardiance(与勃林格殷格翰公司合作
7、开发)将为礼来在竞争日趋激烈的糖尿病治疗市场上增添筹码。不过，在监管批准上取得的成功并不一定能够确保礼来在经营业绩上呈现强劲的增长势头。比如，葛兰素史克在2013年有6只新分子实体获得批准，但今年以来，该公司的经营业绩令人失望。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC）是将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，从而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由
8、于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。然而，但是随着Takeda/Seattle Genetics通过对原有技术的改进，利用自己的抗体偶联技术开发了新型ADC，brentuximab vedotin（商品名Adcetris），并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，基因泰克/ImmunoGen联合开发的trastuzumab emtansine（商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2（人表皮生长因子
9、受体2）阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。以下具体介绍目前在美国处于期和期临床阶段的ADC药物。1.SC16LD6.5：该药由StemCentrx公司研制，由一种名为SC16的抗体和一种名为D6.5的DNA损伤制剂组成。SC16靶向的蛋白能在大部分非小细胞肺癌的肿瘤细胞表面表达，而D6.6是一种药效很强的化疗药物，强烈损伤DNA结构。目前，该药正在美国进行期临床试验，招募非小细胞肺癌的患者。2.SAR-408701：该药由ImmunoGen公司和赛诺菲公司共同研制，其包含的抗体和药物分别是癌胚抗原相关细胞粘附分
10、子5（CEACAM5，也称CD66e）和美登素的衍生物。目前，其在美国正在开展晚期实体肿瘤的期临床试验。3.Resimmune：该药又名A-dmDT390-bisFv（UCHT1），最初由美国国立卫生研究院（NIH）的两位博士研制，后授权给Angimmune公司，用于治疗淋巴瘤或T细胞驱动的免疫系统疾病。该药的特殊之处在于，它是一个抗体-类毒素偶联物，即把白喉类毒素黏附到一个抗体上，靶向CD3e阳性的恶性T细胞。目前，该药在美国已进行到期临床试验阶段，适应证为皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和第4期黑色素瘤。4.PSMA ADC：该药是Progenics发展公司利用西雅图遗传公司抗体药物偶联物技术
11、制备的ADC药物，把靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的单克隆抗体和MMAE（一种微管抑制剂）连接起来。Progenics公司在2012年9月开始一个开放标签、多中心的期临床试验，预计招募转移性去势难治性前列腺癌患者。5.Polatuzumab vedotin和Pinatuzumab vedotin：这两个药的原研厂家均是基因泰克（现罗氏公司）。Polatuzumab vedotin由一种靶向CD79b的单克隆抗体链接一种小分子细胞毒性的微管抑制剂（MMAE）组成；Pinatuzumab vedotin则由一种靶向CD22的单克隆抗体链接MMAE组成。目前，这两种药物均在进行期临床试验，旨在评
12、价这两种药物分别与利妥昔单抗（美罗华）合用治疗难治复发性滤泡型非霍奇金淋巴瘤或难治复发性弥漫型B大细胞淋巴瘤的安全有效性。6.lifastuzumab vedotin：该药也是由基因泰克（现罗氏公司）研制，同样使用西雅图遗传公司的ADC技术，由抗-依赖性钠磷酸盐转运蛋白（NaPi）2b单抗和vedotin组成，NaPi2b能在某些特定的肿瘤细胞上过表达。目前，该药正在招募卵巢癌患者进行期临床试验。7.MLN-0264：该药是Millenium（现武田公司）根据西雅图遗传公司专有的ADC技术制备的抗体偶联药物，由靶向鸟苷酸环化酶（GCC）的单克隆抗体和一种MMAE通过连接体连接而成。目前处于期临
13、床试验阶段，正在招募两种疾病的受试者：胃或胃食道结合处的肿瘤患者和胰腺癌的患者。8. Milatuzumab-doxorubicin（IMMU-110）：该药由Immunomedics公司研制，是由阿霉素和抗-CD47人源化的抗体Milatuzumab构成的抗体偶联药物。CD74是一种HLA-DR相关的迅速吸收的分子，能够被几种肿瘤细胞高表达。该药拟用于治疗慢性淋巴细胞白血病、多发骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前已完成一项治疗多发骨髓瘤的/期临床试验阶段。9.Labetuzumab-SN-38：该药是Immunomedics研制的由人源化单克隆抗体Labetuzumab和伊立替康活性代谢物SN-
14、38组成的抗体偶联药物，用于治疗肺癌、乳腺癌和结肠癌。其能选择性地把SN-38传递到肿瘤组织，使对其他组织的毒性最小化。目前，该药正在进行转移性结肠癌的期临床试验。10.L-DOS-47：该药由Helix生物制药研制，药物中的抗体单域AFAIKL2片段由加拿大国家研究理事会的生物科学研究所（NRC-IBS）开发，连接的药物为尿素酶（巨豆）。该药专门用于肺腺细胞癌，最小化与其他组织的交叉反应性。AFAIKL2通过与癌胚抗原相关细胞黏附分子6（CEACAM6）结合，把L-DOS-47定位到肿瘤细胞，使尿素酶发挥酶的作用，在肿瘤细胞位点创造出一个细胞毒性的微环境，从而杀死肿瘤细胞。11.Isactu
15、zumab govitecan（IMMU-132）：该药由Immunomedics公司研制，通过DOCK-AND-LOCK蛋白链接技术将人源化的单克隆抗体hRS7和SN-38连接在一起，拟用于治疗肺癌、结肠癌和胰腺癌等。hRS7靶向滋养层细胞表面抗原（trOP-2），也是我们常说的上皮糖蛋白1-抗原，这种抗原在多种人类肿瘤细胞上高表达。其对于胰腺癌的适应证已于2014年10月在欧盟获得孤儿药资格，而在此之前胰腺癌和非小细胞肺癌的适应证也已获得FDA的孤儿药认证。目前，该药在美国处于/期临床试验阶段，用于治疗各种上皮细胞癌。12.Indatuximab ravtansine（BT-062）：本品
16、由Biotest公司研制，由靶向CD138的单克隆抗体和美登素的衍生物（DM1和DM4）组成，主要用于治疗多发性骨髓瘤。目前，该药在美国处于/期临床试验阶段。13.glembatumumab vedotin：该药由CuraGen公司（现Celldex Therapeutics）研制，用于治疗乳腺癌和转移性黑色素瘤。该药由全人源化的IgG2单克隆抗体（靶向糖蛋白NMB）偶联一种MMAE构成，目前在美国正在进行三阴性乳腺癌的期临床研究。14.Coltuximab ravtansine：该药由Sanofi和ImmunoGen公司共同研制，由一个人源化抗-CD19单克隆抗体和美登素衍生物（DM4）组成，用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤的B-细胞恶性肿瘤。目前，该药在美国治疗弥漫型B大细胞淋巴瘤的临床试验正在开展。15.Moxetumomab pasudotox(CAT-8015，fo
