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1、CV-1207-ON-0032 复旦大学附属华山医院 李 益 明 复旦大学附属华山医院 李 益 明 目录目录 细胞功能异常在糖尿病中的地位细胞功能异常在糖尿病中的地位 肠促胰素治疗与肠促胰素治疗与细胞的关系细胞的关系 细胞和细胞和DDP-4抑制剂未来治疗展望抑制剂未来治疗展望 生理状态下，生理状态下， 细胞、胰高糖素与血糖稳态细胞、胰高糖素与血糖稳态 胰岛细胞的相互作用胰岛细胞的相互作用 激活抑制激活抑制 氨基酸葡萄糖 交感神经 氨基酸葡萄糖 交感神经NEFA 副交感神经酮 肾上腺素胰岛素 催产素生长抑素 血管加压素分泌物 副交感神经酮 肾上腺素胰岛素 催产素生长抑素 血管加压素分泌物 GIP
2、GLP-1 垂体腺苷酸环化酶激活肽碳水化合物饮食 胃泌素释放肽 垂体腺苷酸环化酶激活肽碳水化合物饮食 胃泌素释放肽 CCK 血管活性肠多肽 蛋白质饮食 应激 低血糖 血管活性肠多肽 蛋白质饮食 应激 低血糖 胰岛胰岛细胞的信号通路与胰高糖素分泌的调控因子细胞的信号通路与胰高糖素分泌的调控因子 Quesada I, et al. J Endocrinol. 2008 Oct;199(1):5-19. 胰岛胰岛细胞的信号传导通路细胞的信号传导通路细胞分泌胰高糖素的调控因子细胞分泌胰高糖素的调控因子 Dunning BE, et al. Diabetologia. 2005 Sep;48(9):17
3、00-13. 胰高糖素对不同靶器官的影响胰高糖素对不同靶器官的影响 Kawamori D, et al. Adv Exp Med Biol. 2010;654:421-45. 胰高糖素作用胰高糖素作用 肝脏肝脏 糖异生 糖原分解 糖酵解 糖原生成 大脑大脑 抑制食欲 褐色脂肪组织褐色脂肪组织 致热作用 细胞生长 肠胃系统肠胃系统 抑制胃肠动力 生长素分泌 细胞细胞 胰岛素分泌 细胞细胞 胰高糖素分泌 不同血糖水平时，不同血糖水平时，细胞与细胞与细胞的分泌情况细胞的分泌情况 血糖较低时血糖较低时(0.5mM)，细胞分泌胰高糖素，此时细胞分泌胰高糖素，此时细胞不分泌胰岛素细胞不分泌胰岛素 血糖较高
4、时血糖较高时(11mM)， 细胞分泌停止，而细胞分泌停止，而细胞胰岛素分泌增加细胞胰岛素分泌增加 Quesada I, et al. J Endocrinol. 2008 Oct;199(1):5-19. 细胞细胞 细胞细胞 /细胞对血糖稳态的调节细胞对血糖稳态的调节 Gromada J, et al. Endocr Rev. 2007 Feb;28(1):84-116. 正常情况下：正常情况下： 血糖升高时，血糖升高时，细胞分泌胰高糖素减少，防止高血糖细胞分泌胰高糖素减少，防止高血糖 血糖降低时，血糖降低时，细胞分泌胰高糖素增加，避免低血糖细胞分泌胰高糖素增加，避免低血糖 血糖正常血糖正常
5、血糖正常低血糖 胰高糖素 血糖正常低血糖 胰高糖素 胰高糖素 胰岛素， 胰高糖素 胰岛素，Zn2+， GABA 自发传入自发传入自发传入自发传入 低血糖低血糖 自发传入自发传入自发传入自发传入 糖尿病患者糖尿病患者 细胞功能紊乱与糖代谢异常细胞功能紊乱与糖代谢异常 糖尿病的“双激素异常假说”糖尿病的“双激素异常假说” 20世纪世纪70年代，年代，Unger等提出等提出相对相对/绝对的胰岛素缺乏绝对的胰岛素缺乏和和胰高糖素 分泌抑制受损 胰高糖素 分泌抑制受损的糖尿病的糖尿病“双激素异常假说双激素异常假说” 双激素异常假说主要内容：双激素异常假说主要内容： ? 每种形式的内源性高血糖都伴随着相对
6、或绝对的高胰高糖素血症每种形式的内源性高血糖都伴随着相对或绝对的高胰高糖素血症 ? 胰岛素缺乏的情况下，如缺乏胰高糖素，则不会出现内源性高血糖； 而当内源性或外源性胰高糖素存在时，不管此时的胰岛素水平如何， 都会迅速出现高血糖。 胰岛素缺乏的情况下，如缺乏胰高糖素，则不会出现内源性高血糖； 而当内源性或外源性胰高糖素存在时，不管此时的胰岛素水平如何， 都会迅速出现高血糖。 Unger RH, et al. Lancet. 1975 Jan 4;1(7897):14-6. 近年来，越来越多的研究关注“近年来，越来越多的研究关注“细胞、胰高糖素和糖尿病”细胞、胰高糖素和糖尿病” 葡萄糖 -细胞数量
7、减少细胞数量减少 -细胞肥大 /细胞比例增加 胰岛素缺乏胰岛素缺乏 高胰高糖素血症 + 葡萄糖摄取 肝葡萄糖输出 + -细胞功能失调细胞功能失调 -细胞功能失调细胞功能失调 Unger RH. Metabolism. 1974;23:581. 2型糖尿病患者胰岛功能失调型糖尿病患者胰岛功能失调 细胞数量显著细胞数量显著减少减少 2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞量显著降低，细胞量显著降低， /细胞比例显著增加细胞比例显著增加 Henquin JC, et al. Diabetologia. 2011 Jul;54(7):1720-5. 细胞数量维持细胞数量维持不变不变 /细胞比例显著增加细胞比例显
8、著增加 细胞与细胞与细胞比例细胞比例 非糖尿病患者非糖尿病患者T2DM 细胞细胞(mg)细胞细胞(mg) 非糖尿病患者非糖尿病患者T2DM 非糖尿病患者非糖尿病患者T2DM p11.1mol/L FPG6.7mol/L FPG 6.7-11.1mol/L T2DM： 高血糖情况下：高血糖情况下： 2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞对葡萄糖敏感性下降细胞对葡萄糖敏感性下降 Dunning BE, et al. Diabetologia. 2005 Sep;48(9):1700-13. *PG50：胰高血糖素被抑制至：胰高血糖素被抑制至50%最大抑制量时对应的血糖浓度，代表最大抑制量时对应的血糖浓度，
9、代表细胞对葡萄糖的敏感性细胞对葡萄糖的敏感性 葡萄糖水平葡萄糖水平(mmol/L) 胰高糖素水平胰高糖素水平(ng/L) PG50 NGT T2DM 低血糖情况下低血糖情况下 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的细胞对葡萄糖敏感性受损细胞对葡萄糖敏感性受损 Bolli GB et al, J Clin Invest 1984;73:1532-41. 血浆胰高糖素应答血浆胰高糖素应答 (mg/ml12h) 非糖尿病受试者 n=11 2型糖尿病患者 n=13 该研究纳入该研究纳入13例非肥胖例非肥胖T2DM患者和年龄患者和年龄-体重相匹配的体重相匹配的11例健康志愿者例健康志愿者 研究开始前一天晚上，糖
10、尿病患者通过闭环胰岛素输注装置静脉输注胰岛素研究开始前一天晚上，糖尿病患者通过闭环胰岛素输注装置静脉输注胰岛素 (0.180.02mU/kg/min)使血糖维持正常使血糖维持正常(84-99mg/dl) 获得基线血样数据后，两组受试者腹部脐周皮下注射常规胰岛素获得基线血样数据后，两组受试者腹部脐周皮下注射常规胰岛素(0.15U/kg)诱导低血糖， 观察两组受试者血浆胰高糖素的应答情况 诱导低血糖， 观察两组受试者血浆胰高糖素的应答情况 P0.05 该研究纳入该研究纳入23例新发例新发1型糖尿病患者，每型糖尿病患者，每3个月测量标准混合餐后的胰高糖素和个月测量标准混合餐后的胰高糖素和C-肽水平，
11、直至肽水平，直至1年年 1年时，混合餐后年时，混合餐后C-肽分泌显著降低了肽分泌显著降低了45%，而胰高糖素分泌显著增加了，而胰高糖素分泌显著增加了37% 研究提示，在研究提示，在T1DM诊断诊断1年内，餐后胰高糖素血症显著恶化年内，餐后胰高糖素血症显著恶化 1型糖尿病患者在诊断型糖尿病患者在诊断1年内，年内，C-肽分泌显著下降， 胰高糖素分泌却显著增加 肽分泌显著下降， 胰高糖素分泌却显著增加 Brown RJ, et al. Diabetes Care. 2008 Jul;31(7):1403-4. 月月 036912 胰高糖素胰高糖素AUC(ng/L) C-肽肽(nmol/L) 时间时间
12、 胰高糖素胰高糖素 C-肽肽 高基础胰高糖素水平使高基础胰高糖素水平使T1DM患者胰高糖素负反馈 调节效应减弱，低血糖风险增加 患者胰高糖素负反馈 调节效应减弱，低血糖风险增加 低基础胰高糖素水平高基础胰高糖素水平低基础胰高糖素水平高基础胰高糖素水平 T1DM患者严格血糖控制时，胰高糖素负反馈调节受损是低血糖显著增加的重要原因患者严格血糖控制时，胰高糖素负反馈调节受损是低血糖显著增加的重要原因 降低基础胰高糖素水平有助于恢复负反馈调节降低基础胰高糖素水平有助于恢复负反馈调节 Farhy LS, et al. Front Physiol. 2012;3:40. 时间时间(小时小时) 时间时间(小
13、时小时) 胰高糖素胰高糖素pg/mL(黑黑) 血糖水平血糖水平mg/dL(红红) 刺激后的胰 高糖素分泌 刺激后的胰 高糖素分泌 低血糖低血糖 24 48 72 96 生理状态和糖尿病时的比较生理状态和糖尿病时的比较 Cryer PE. Endocrinology. 2012 Mar;153(3):1039-48. 生理状态生理状态 病理状态病理状态 血糖血糖 血糖及其 他信号 血糖及其 他信号 胰岛素胰岛素 胰岛素胰岛素胰高糖素胰高糖素 胰高糖素胰高糖素 血糖血糖 血糖及其 他信号 血糖及其 他信号 胰岛素胰岛素 胰岛素胰岛素 胰高糖素胰高糖素 胰高糖素胰高糖素 仍然尚未有定论仍然尚未有定论
14、 目前的机制假说包括：目前的机制假说包括： 细胞对血糖及胰岛素的抑制作用产生“抵抗”细胞对血糖及胰岛素的抑制作用产生“抵抗” 细胞功能下降，对细胞功能下降，对细胞的抑制作用减弱细胞的抑制作用减弱 糖尿病糖尿病细胞胰高糖素异常分泌的相关机制细胞胰高糖素异常分泌的相关机制 胰高糖素与高血糖胰高糖素与高血糖 胰高糖素水平升高可导致肝糖输出增加胰高糖素水平升高可导致肝糖输出增加 Cherrington AD. ADA Banting lecture, Diabetes 1999;48:11981214. 胰高糖素胰高糖素 vs 肝糖输出肝糖输出 20 0200400600 肝血窦胰高糖素肝血窦胰高糖素
15、(ng/L) 肝糖净输出肝糖净输出 Umolkgmin-1 0 40 60 在一定范围内，胰高糖素的轻微增加可导致肝糖输出明显增加在一定范围内，胰高糖素的轻微增加可导致肝糖输出明显增加 Firth R G et al. J Clin Invest. 1986; 77(5): 15251532. mg/kg/min mg/kg/min 分钟分钟 葡萄糖总量葡萄糖总量 mg/kg/min 肝糖输出相对增加肝糖输出相对增加 AII P 0.05 健康人群健康人群 2型糖尿病型糖尿病 周围组织葡萄糖摄取总量周围组织葡萄糖摄取总量 健康人群健康人群2型糖尿病型糖尿病 236+45 - 122+32 -
16、mg/kg 分钟分钟 进餐后的血糖进餐后的血糖 健康人群健康人群 2型糖尿病 健康人群 型糖尿病 健康人群 2型糖尿病型糖尿病 健康人群健康人群(n=7)和和2型尿病型尿病(n=13)口服葡萄糖后测试口服葡萄糖后测试 在在T2DM患者中，肝糖输出相对增加是 餐后血糖升高的重要原因之一 患者中，肝糖输出相对增加是 餐后血糖升高的重要原因之一 OGTT OGTT OGTT 胰岛素升高和胰高糖素降低 在 胰岛素升高和胰高糖素降低 在GLP-1调节血糖中的作用相当调节血糖中的作用相当 胰岛素升高和胰高糖素降低在胰岛素升高和胰高糖素降低在GLP-1调节调节2型糖尿病血糖转换过程中作用相等型糖尿病血糖转换过程中作用相等 Kristine J. Hare. Diabetes. 2010;59:17651
