e2a.临床安全性资料的管理：加速报告的定义与标准

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1、 E2a 人用药品注册技术要求 国际协调会 ICHICH三方协调指导原则三方协调指导原则 临床安全性资料的管理： 加速报告的定义与标准 ICHICH指导委员会指导委员会 19941994年年1010月月2727日日 ICHICH进程第四阶段推荐采纳进程第四阶段推荐采纳 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已 递交管理部门讨论。 在ICH进程第四阶段， 最终草案被推荐给欧 盟、日本和美国的管理机构采纳。 临床安全性资料的管理临床安全性资料的管理：加速报告加速报告的定义与的定义与 标准标准 ICH三方协调指导原则 在1994年10月27日的ICH指导委员会会议上已达到ICH进程第

2、四 阶段，该指导原则建议最终草案被推荐给三个管理机构采纳。 I.介绍 规范临床研发过程中收集临床安全性资料，如果必要，采 取措施是非常重要的。因此，统一的定义和命名、统一的方法， 是在这一领域建立统一GCP标准的保证。创建者们已经通过 CIOMS-1和CIOMS-2工作组对上市后的药品加速报告和定期更新 的安全报告进行报告，都是重要的先例和示范。然而，也存在 一些特殊的情况可以影响药品的研发，尤其在早期阶段和上市 后经验获得之前。 不同的是， 必须认识到药品在研发中不同阶 段，在不同国家上市和它上市后的安全性资料。那些仍处于药 品研究阶段(阶段1、 2或3)的国家中药政机构管理者们普遍对上 述

3、资料感兴趣。正因如此，市场上市前、后的临床安全性报告， 从概念和实践上来说是相互依存的； 而由于产品的阶段不同(研 究或上市阶段)，临床安全性的责任可能归属于不同的部门。 此次就临床安全资料管理科目中的两个内容进行协调： (1)为临床安全报告制定标准的定义和术语； (2)在研发阶段（如批准上市前）建立适当的加速报告体系。 这一指导原则的规定应和其他的ICH-GCP准则相结合。 II.临床安全性有关的定义和术语 A. A. 基本术语基本术语 经过30多个世界卫生组织下属的国际药品监测中心(乌普 萨拉，瑞典)的协调，已经就不良事件，不良反应和未预期的不 良反应达成一致的定义。虽然那些定义适用于临床

4、研究，但仍 然需要一些小的改动，尤其是为了适应药品获准上市前的研发 工作。 以下的定义是由世界卫生组织合作中心制定并获通过。 1.1. 不良事不良事件件 （AEAE） 指的是任何发生在病人或药物临床研究受试者中的不利事 件。它并不一定同药物治疗有因果关系。 不良事件可以是一种不良的未预期的征象(例如，包括异常 的实验室检查等)、症状或与药品使用中有时间相关性的疾病， 不考虑是否同药品有因果关系。 2.2. 不良药品反不良药品反应应(ADR)(ADR) 新药在获准批准前的临床研究中或新适应症批准之前，尤 其治疗剂量未建立之前， 任何有害和未预期的药品反应(任何剂 量)都认为是药物不良反应。 “药

5、物反应”一词指的是其与不良事件存在至少可能相关。 对于已上市的药品， 药品上市后不良反应的定义已被广泛接 受，并已在WHO技术报告498(1972)中描述如下： 在人体上使用正常剂量来预防、 诊断、 治疗或改善生理功能 时出现的有害和未预期的对药品的反应。 过去常常在各种场合使用 “副作用” 一词来描述药品的不良 作用，也包括其有利作用，目前这一词已建议不再使用，特别 是不能看成是不良事件或不良反应的同义词。 3.3. 未预未预期期的药品不良反应的药品不良反应 指的是不良反应的性质和严重程度同已有的药品资料不符 (比如在一个未获批准的药物的临床研究中的研究者手册)。（见 第III章C） B.

6、B. 严重严重的的不良事件不良事件或不良反应或不良反应 在临床研究过程中，如不良事件可以是，如果怀疑与药品 相关（药品不良反应），也可以是非常显著足以导致药品研发 上的重大改变(如在剂量、人群、需要监测、知情同意等方面的 改变)。当反应表现最严重时，危及生命或功能时尤其重要。这 类不良反应必须立即向管理部门汇报。 因此，必须有特殊的医学或管理的标准来定义不良反应， 或者由它的性质(严重性)或者它们带来的，显著的，未预期的 信息进行定义，来决定是否为加速报告。 为了确保“危重” 和“严重”两词不产生混淆或误解，特 解释如下： “危重” 一词常用于描述某一特定事件的程度 （严重程度） (如轻度、中

7、度或重度心肌梗塞)，然而事件本身可以在医学上 意义较小(如严重头痛)；而“严重”则不同，它往往是在病人/ 事件结局或采取措施干预可造成危及生命或功能的结果的基础 上。严重性(不是“危重性”) 可以作为界定向药政管理部门报 告的准则。 对目前使用的或正在讨论的各种定义和规则的回顾，总结 如下： 严重不良事件或反应是指以下未预期的医学事件(在任何 剂量下)： 导致死亡； 危及生命； (注意：严重中的“危及生命”的定义是指严重病人即刻存 在死亡的风险， 并非是指假设将来发展严重时可能出现死亡。 ) 需要住院或现有住院时间延长； 永久或显著的功能丧失，或是 先天性畸形或出生缺陷。 必须运用医学和科学的

8、判断决定是否对其它的情况加速报 告，如重要医学事件可能不会立即危及生命、死亡或住院，但 如需要采取医疗措施来预防如上情况之一的发生，也通常被视 为是严重的。 例如，在急诊室的重要治疗或在家发生的过敏性支气管痉 挛，未住院的恶液质或惊厥、产生药物依赖或成瘾。 药品不良反应的预期药品不良反应的预期 加速报告的目的是使管理者、研究者和其他有关人员意识 到有关严重的、新的、重要的不良反应。因此，报告应广泛包 括以前未发现或未记录的不良事件，必须建立标准来定义“未 预期”或“预期”。(非预期是指以前未观察到的，是指不能根 据药物的药理学特性来预测的)。 正如上文所述，一个“未预期”不良反应的性质或严重度

9、 不同于有关的原始材料所述。对不良反应的其它伴随事件也要 求加速报告，直至原始材料修改。 以下材料或情况用于决定不良反应是否属于预期： (1)对于该药品未获准进入市场的国家， 公司的研究手册将 作为原始材料。 （见III.F章和ICH指导原则中研究者手册部分） (2)如已知的， 已记录的不良反应的特异性或严重性出现明 显改变，这方面的重要信息仍作为“非预期”事件，例如，一 个事件比研究手册中描述的更具特异性和严重性就可视为“非 预期”。特殊例子，如急性肾衰已列为不良反应，但新报导 时有间质性肾炎；肝炎在第一次报告时是暴发性肝炎。 III.加速报告的标准 A.A.什么需要报告什么需要报告? ?

10、1. 1. 严重严重的、非预期的不良反应个例的、非预期的不良反应个例 所有严重和非预期的不良反应都是快报的对象，这适用于 报告来自自发系统或来自于任何临床或流行病研究，这与研究 的设计或目的无关；它也用于未直接向申办者或制药企业报告 的个例 （例如： 在药政机构生成不良反应时或在出版物中出现） 。 报告的来源（调研，自发报告，其他）要求详细说明。 加速报告那些严重但属预期的反应， 一般认为是不适当的。 同时临床研究中出现的那些严重事件如果与研究产品无关的 话，不管事件是否属预期的，也不适合加速报告。同样，非严 重不良反应，无论是否预期，也不作为快报内容。 如果符合快报最低标准，申办者或制药企业

11、获得各种来源 的严重的、非预期的报告必须以加速报告的形式提呈合适的管 理机构。见III.B.章节。 因果关系的评价对于临床研究的报告是要求的，所有由医 疗健康专业人员或由申办者报告的病例，若经其判断与研究药 品存在可能因果关系的话，都可视为ADR。出于报告的目的，上 市药品的不良反应报告，通常暗示因果关系。许多词表和评分 用于描述药品与发生的不良事件因果关系的程度，例如：确定 相关，肯定相关，很可能相关，可能相关或也许相关，无关。 短语如“似乎可能相关”，“疑似相关”，或“因果关系不能 除外”，也用于描述因果关系。“合 理的因果关系”一般而言 指事实（迹象）或论点建议存在因果关系。 2 2其他

12、观察其他观察 除“严重”不良事件或反应的个例报告之外仍有一些情况 需尽快向药政管理机构通报；同时需对每种情况作出医学和科 学的判断。一般而言，对于明显影响药品的风险利益评估的信 息或可能考虑药品用法改变，或影响总体药品研发的实施的资 料，都应如此，例如： (1) 对于已知的，严重的不良反应，其发生率增加判断具 有临床重要性； (2)对暴露人群有明显的危害， 如在治疗危及生命疾病时药 品无效； (3)在新近完成的动物实验中重大安全性发现的(如致癌 性)。 B. B. 报告时限规定报告时限规定 1.1.致命的致命的或生命威胁的或生命威胁的非预期不良反应非预期不良反应 对于那些未获准上市药品，一旦出

13、现某些不良反应就必须 警惕以尽快通知有关该药品或适应症未被批准，或剂型，使用 人群未批准的国家的药品管理机构，因为这些报告可使他们考 虑暂停或限制临床研究项目。致命的非预期不良反应符合加速 报告。申办者在首次获知后7天内，应尽快（通过电话、传真、 书面等） 通知药品管理机构。 在随后的8天内跟踪报告尽可能完 善。报告应包括重要性，发现指征的评价，包括有关同类或相 似药品的先前经验的资料。 2.2.所有其他所有其他严重严重的、非预期的不良反应的、非预期的不良反应 严重的非预期无死亡和生命威胁的不良反应，假如符合加 速报告要求的话，申办者应在首次获知后15天内备案。 3.3.报告的最低要求报告的最

14、低要求 有关报告的最终的描述和评估可能在要求报告的时限内无 法得到，尽管如此出于管理的目的，初始报告在规定的时限内 必须做到以下几点：可确认的患者；怀疑药品；确定的 报告来源； 不良事件或结局：可认定是严重和非预期、在临 床研究中的，与用药有合理因果关系。应该积极获取随访的信 息并及时上报。 C C. .如何上报如何上报 CIOMS-I表格已被广泛接受用于不良事件的加速报告。然 而，不管是何种表格或形式，不管是列表式或叙述性的形式， 包括获得的基本信息或数据是非常重要的。 附录1列出要求的数据条目， 如果在加速报告时未获得， 需 尽量去获取这方面消息。 所有的报告必须送达正研发药品的国家中有关

15、管理部门和 其他行政机构。 D.D.盲治疗盲治疗报告报告的管理的管理 当申办者和研究者对每个病人的治疗处于盲态时(包括双 盲研究)：发生严重不良事件需要作决定是否对个别病人破盲。 如果研究者破盲，就可认为申办者已知道病人接受何种治疗。 尽管在最后的研究报告分析之前对所有病人保持 “盲” 有好处， 但当严重不良反应需加速报告时， 建议申办者只对特例进行 “破 盲”即便研究者并未“破盲”。同样也建议，当合适或可能时， 对一些工作人员， 如生物统计员(负责对研究结果进行分析和阐 述的人员)保持“盲”。 在以上情况仍保持“盲”仍有些许缺点，弊大于利。保持 “盲”安慰剂和对照组(通常为上市后药品)往往被

16、不必要地归 档，当“盲”最终开放时， 往往已是在上报药政部门几周或几 月后， 必须确使公司或管理者的数据被更新。 如果事件是严重、 新发的和可能同药品有关的话，尽管研究者手册得到更新，盲 目地向有关机构通知是不恰当的并可能引起误解； 更重要的是， 个别病例“破盲”，对于临床研究的实施或最终报告分析的进 行并无显著的影响。 然而，当出现致命或其他严重结局是主要疗效终点时，一 旦破盲临床研究的完整性将无法保全。如果双盲打破的话，在 这些或相似情况下，最好是可先同管理机构达成一致，并将其 作为疾病相关治疗而不作为常规加速报告。 E.E.其他项目其他项目 1 1与活性与活性对照对照或或安慰剂治疗有关的安慰剂治疗有关的不良不良反应反应 申办者有责任决定是否把活性对照药的不良反应向其他药 品生产者和/或直接向有关药政管理机构汇报。 申办 者 必须向活 性对照药的生产商和有关药政管理机构汇报上述情况。与安慰 剂相关的不良反应一般不符合不良反应的标准而快报。 2 2有有一一个以上用途或用法的产品个以上用途