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1、临床药理学,绍 兴 市 人 民 医 院 浙 江 大 学 绍兴医院 唐志华 464672728,临床药理学是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。,临床药理学的概念,第一章 绪论,1.药效学研究（研究药物对人体的影响） 2.药动学（研究机体对药物的处理）与生物利用度研究 3.毒理学研究（观察药物的各种不良反应） 4.临床试验（分四期） 5.药物相互作用研究,临床药理学的研究内容,第一章 绪论,1.新药的
2、临床研究与评价 2.市场药物的再评价 前两个是首要任务 3.药物不良反应监察 4.承担临床药理教学与培训工作 5.开展临床药理服务,临床药理学的职能,第一章 绪论,临床试验中影响试验结果三种因素： 疾病本身的变异性； 同时患有其他疾病或应用其他药物； 病人和研究者的偏因，即主观性。 因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。,临床试验方法学,第一章 绪论,临床试验方法学,临床试验的常用方法： 1.对照随机平行对照、交叉对照试验、序贯对照试验。 2.随机单纯随机抽样、均衡随机、均衡顺序随机。 3.盲法试验双盲、单盲 4.安慰剂指没有药理活性的阴性对照物,
3、第一章 绪论,200名感冒患者,服用药物A,用药后体温下降、症状缓解情况,不服用药物A,不用药后体温下降、症状缓解情况,随机,服药组100人,不服药组100人,治疗前症状差别无统计学意义,治疗1天时体温差别有统计学意义,1天后体温降至正常,3天后体温降至正常,分析：,设计：,结论： 药物A治疗感冒有疗效，可显著降低感冒患者体温,临床试验方法学,第一章 绪论,体内药物浓度随时间变化的规律,第二章 临床药代动力学,概 述,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。,第二章 临床药代动力学,药代动力学研究的意义,临床药动学研究作为有用工具的意义 1.计算及预测血药水
4、平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。 2.用于生物等效性与生物利用度、药物相互作用及浓度监测等。 3.设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案。,第二章 临床药代动力学,药代动力学概念,药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。 即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。,第二章 临床药代动力学,药物体内过程,药物体内过程包括药物的吸收、分布、
5、代谢、排泄，（absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME），即ADME四个基本过程。 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除。,第二章 临床药代动力学,药物体内过程,主动转运： 逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性 被动转运 简单扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性 易化扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性 简单扩散受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响,第二章 临床药代动力学,药物的体内过程,1.吸收(absorption)： 影响药物吸收的因素有：胃肠道PH值、胃
6、排空速率、首关效应。 2.分布(distribution): 影响药物分布的因素有：血浆蛋白结合率、向组织分布及蓄积、血脑屏障、胎盘屏障。 3.代谢(metabolism): 影响药物代谢的因素有：年龄、遗传差异、病理状态、药物诱导和抑制 4.排泄(elimination):可通过肾、肺、胆、唾液、乳腺、汗腺排泄，其中肾脏排泄时有重吸收现象。,第二章 临床药代动力学,静脉内给药无吸收过程，其它给药途径按吸收速度排序 气雾吸入腹腔注射吸入给药舌下给药肌肉注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药,药物的体内过程,药物的体内过程-吸收,第二章 临床药代动力学,1、胃肠道PH对药物吸收的影响： 弱碱性药物在胃
7、液（一般情况PH1.0，进餐后3.05.0）中，解离多，吸收少； 弱酸性药物在胃液中，解离少，吸收多。 弱酸性药物易在胃部吸收，弱碱性药物易在肠道吸收。,药物的体内过程-吸收,第二章 临床药代动力学,2、胃排空速度、肠蠕动及胃肠内容物对药物的吸收的影响： 胃动力药，加强或减慢肠蠕动的药物等。 3、药物相互作用的影响： 吸附、沉淀、络合、黏膜覆盖等。 4、首关效应：药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。 舌下含服（避免）、直肠给药（部分避免）,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 酸性药物主要与白蛋白结合； 碱性药物主要与
8、1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 注意： 1.对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增. 2.两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。,药物的体内过程-分布,第二章 临床药代动力学,血浆蛋白结合是决定药物血药浓度和作用强度的重要因素。 多数药物可不同程度地与血浆蛋白(主要为白蛋白)呈可逆结合，被结合的药物不能分布，故不能在作用部位被利用，无药理活性。 血浆蛋白结合率较高的药物：双香豆素、华法林、地西泮、甲苯磺丁脲、保泰松等。,药物的体内过程-分布,第二章 临床药代动力
9、学,药物的体内过程-分布,第二章 临床药代动力学,肾小管的重吸收： 肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散。 脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢 药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄； 尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收,药物的体内过程-排泄,第二章 临床药代动力学,第二章 临床药代动力学,药代动力学参数及其意义,半衰期（主要指消除半衰期） 表观分布容积 清除率 药-时曲线与曲线下面积 生物利用度 稳态血药浓度,第二章 临床药代动力学,药代动力学参数及其意义,半衰期（half life ，t1/2 ） 定义：包括吸收半衰期、
10、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间。 5 half-lives = 97% of drug eliminated 当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,生物利用度(bioavailability) 定义：是指药物吸收进入血液循环的程度和速度，分绝对生物利用度和相对生物利用度 生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。 生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的AUC、Cmax、Tmax等三个参数
11、是否有差异。,药代动力学参数及其意义,第二章 临床药代动力学,生物利用度(bioavailability) 定义：是指药物吸收进入血液循环的程度和速度，分绝对生物利用度和相对生物利用度 生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。 生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的AUC、Cmax、Tmax等三个参数是否有差异。,药代动力学参数及其意义,第二章 临床药代动力学,第二章 临床药代动力学,稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css) 定义：若以一定时间间隔，
12、以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。 当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度（或体存量）已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。,药代动力学参数及其意义,第二章 临床药代动力学,第二章 临床药代动力学,治疗药物监测(therapeutic drug mornitoring, TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临
13、床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）,治疗药物监测的概念,第三章 治疗药物监测与给药方案,为什么要制定个体化给药方案,第三章 治疗药物监测与给药方案,不同患者对剂量的需求是不同的，这源于多种因素： 1.个体差异； 2.药物剂型、给药途径及生物利用度； 3.疾病状况； 4.合并用药引起的药物相互作用。 只有针对每个病人的具体情况制定个体化给药方案，才能使药物的治疗实现安全有效。,影响血药浓度与药理作用的因素,第三章 治疗药物监测与给药方案,第三章 治疗药物监测与给药方案,有效血药浓度范围的概念,多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的
14、相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上 有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度与最低中毒浓度之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。,第三章 治疗药物监测与给药方案,TDM的临床指征,药物的有效血浓度范围狭窄； 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药； 具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；,第三章 治疗药物监测与给药方案,TDM的临床指征,长期用药
15、的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化； 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。 合并用药产生相互作用而影响疗效的； 药代动力学的个体差异很大； 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据； 当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。,第三章 治疗药物监测与给药方案,哪些药物需要进行TDM,第三章 治疗药物监测与给药方案,决定是否进行TDM的原则,1.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 2.药效
16、是否不易判断？ 3.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 4.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 5.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ 6.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 7.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。,第三章 治疗药物监测与给药方案,血药浓度的测定方法,可供血药浓度测定的方法有： 1.光谱法：紫外分光光度法、荧光分光光度法。 2.色谱法：薄层层析、气相色谱和高效液相色谱（HPLC）、液质联用（LC-MS） 3.免疫法：放射免疫法、酶免仪法、荧光免疫法、游离基免疫法和荧光偏振免疫法（FPIA）,第四章 临床用药中的药效学问题,一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。如果再在治疗有效的效应强度和出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线，则在时效曲线图上可以得
