工艺验证pv(sfda高研院)

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1、工艺验证 Process Validation 王彦忠 18622232157 本部分主要从以下四个方面对工艺验证进行介绍：本部分主要从以下四个方面对工艺验证进行介绍： 1. 法规对工艺验证的要求； 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 2. 工艺方法的开发和设计； 3. 工艺验证方法和实际案例分析； 4. 持续工艺验证的执行。 一、法规对工艺验证的要求 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 新版新版GMP （欧盟（欧盟GMP）：）： 第七章 确认与验证： 第一百五十一条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以 文件和记录证

2、明达到以下预定的目标： 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 (五) 工艺验证(PV)应证明一个生产工艺在规定的工艺参数 下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批 准或规定的要求和质量标准的产品。 第一百五十二条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证 其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和 设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品 注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 第一百五十三条 关键的生产工艺和操作规程应定期进行再 验证，确保其能够达到预期结果。 第一百五十四条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、 新版新版GMP （

3、欧盟（欧盟GMP）：）： 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂 房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行 确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。 第一百六十三条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次 确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。 有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献。质量保证的 基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合 了对下列情况的理解： 质量、安全性和有效性系由设计而得; FDA 工艺验证指南 （工艺验证指南 （ICH） ： ） ： 国家

4、食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 质安性和有效性系由设计而得; 仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分的保 证 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性 与质量属性。 工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系 列行动，该指南将工艺验证分成了三个阶段： 工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系 列行动，该指南将工艺验证分成了三个阶段： ?第第一一阶段阶段工艺设计工艺设计 FDA工艺验证指南工艺验证指南 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 ?第阶段第阶段工艺设计工艺设计 ?第二阶段第二阶段 工艺

5、验证工艺验证/确认确认 ?第三阶段第三阶段持续的工艺验证持续的工艺验证 The commercial manufacturing process is defined during this stage based on knowledge gained through development and scale-up activities. 第一阶段第一阶段工艺设计工艺设计 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 在该阶段，主要目的在于基于开发和放大试验获得知 识来确定商业化生产的工艺。 在该阶段，主要目的在于基于开发和放大试验获得知 识来确定商业化生产的工

6、艺。 Process design may be generally described as “process understanding” and “pre-qualification”. 通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。 During this stage, the process design is evaluated to determine if the process is capable of reproducible commercial manufacturing. 在该阶段在该阶段，主要目的在于判断第主要目的在于判断第一

7、一阶段中设计的工艺阶段中设计的工艺 第二阶段第二阶段工艺确认工艺确认/验证验证 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 在该阶段在该阶段，主要目的在于判断第阶段中设计的工艺主要目的在于判断第阶段中设计的工艺 能否持续的进行商业化生产。能否持续的进行商业化生产。 Process qualification may be described as “validation performance” and “manufacturing qualification”. 通常称工艺确认通常称工艺确认/验证为“验证性能”和“生产确认”。验证为“验证性能”和“生产确认”。

8、Ongoing assurance is gained during routine production that the process remains in a state of control. 在该阶段，主要目的在于持续地确保正常生产过程中在该阶段，主要目的在于持续地确保正常生产过程中 第三阶段第三阶段持续的工艺验证持续的工艺验证 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 生产工艺能够持续的维持在受控的状态。生产工艺能够持续的维持在受控的状态。 Continued process verification may be simply described

9、 as “maintaining validation” or “life cycle qualification”. 通常简称持续地工艺验证为“维护验证”或“生命周 期地确认”。 通常简称持续地工艺验证为“维护验证”或“生命周 期地确认”。 产品质量生命周期产品质量生命周期 Can it work? 工艺是否有能力生产出合格的药品？工艺是否有能力生产出合格的药品？ Will ik? 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 Will it work? 工艺是否将会生产出合格的药品？工艺是否将会生产出合格的药品？ Will it always work? 工艺是

10、否有能力一直生产出合格的药品？工艺是否有能力一直生产出合格的药品？ （一）企业应采用经过验证的生产工艺生产，并保持持续的验 证状态。 （二）应建立工艺验证的文件和记录，并能以文件和记录证明 达到以下预定的目的：工艺验证应证明一个生产工艺在规定的 工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注 综合相关法规，基本要求如下： 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注 册标准或规定的要求和质量标准的产品。 （三）采取新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产 的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条

11、件下，能始 终生产出符合预定的用途，符合药品注册标准准或规定的要求 和质量标准的产品。 （四）当影响产品质量的主要因素如生产工艺发生变更时，应 进行验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准 （五）工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产 品质量回顾分析情况进行再验证。 （六）企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保 持持续地验证状态。为了证明其特定操作的关键部分是受控的， 企业须确定需要进行的验证工作且验证工作的关键信息应在 综合相关法规，基本要求如下： 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 企业须确定需要进行的验证工作，且验证工作的关键

12、信息应在 验证总计划中以文件形式清晰说明。 （七）应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验 证方案应明确实施验证的职责。 （八）验证应按照预先确定和批准的方案实施，验证工作完成 后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包 括评价和建议）应有记录并存档。 二、工艺方法的开发和设计 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 工艺生命周期工艺生命周期 设计设计 开发开发 验证验证 监控监控 变更变更 退役退役 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 验证验证 控制控制 确认确认 维护维护 监控监控 新工艺验证时段图

13、新工艺验证时段图 设计安装准备启动 操作 设计安装准备启动 操作 工艺和系 统的定义 工艺和系 统的定义 关键工艺关键工艺 工艺限度工艺限度 工工 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 工艺开发工艺开发 工艺验证工艺验证 工艺限度工艺限度 最差条件 过程控制 规格标准 最差条件 过程控制 规格标准 工工艺开发报告艺开发报告 FDA的要求：的要求： Before commercial distribution begins, a manufacturer is expected to have accumulated enough data and knowl

14、edge about the commercial production process to support post- approval product distribution。 在产品放行前，药品生产企业对该商业化的工艺应该已经积累 了足够的数据和知识来支持产品的放行 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 了足够的数据和知识来支持产品的放行。 Adequate data collected from research and development is very important。 从研究和开发阶段收集这些数据是非常重要的。 Compliance

15、 Policy Guide (CPG 7132c.08), ORA, FDA, 2004 药品生产企业如何满足FDA的要求： 支持性文件： ?足够的产品和工艺开发、设备和系统的验证、小试、 中试和正常批量的试验 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 中试和正常批量的试验； ?药品开发报告； ?验证批的成功生产； ?验证主计划包括工艺验证。 工艺开发报告通常包括： 处方前的研究： ?原辅料的物理和化学特性研究及相容性研究。 处方研究： 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 处方研究： ?处方和生产平台的选择，含量、杂质和稳定

16、性等的研究。 工艺开发研究： ?确定每个单元操作的关键参数，和对这些参数进行挑战 试验以及在预定的参数范围内进行正常试生产。 功能要求功能要求 DQ 开发开发 工艺验证工艺验证 开发开发 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 开发开发 PV IQ OQ 定义产品定义产品 设计工艺 开发工艺 设计工艺 开发工艺 功能要求功能要求 初步的产品 规格标准 初步的产品 规格标准 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 产品开发产品开发产品开发产品开发- -工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发 优化工艺 放大 商业化 优化工艺 放大 商业化 定义产品定义产品 设计工艺 开发工艺 设计工艺 开发工艺 功能要求 初步的产品 规格标准 功能要求 初步的产品 规格标准 OK? 国家食品药品监督管理总局高级研修学院国家食品药品监督管理总局高级研修学院 产品开发产品开发产品开发产品开发- -工艺开发工艺开发工艺开发工艺开发 优化工艺 放大 商业化 优化工艺 放大 商业化 设计确认设计确认 定义产品定