传染病新桥 本科病因分析与治疗课件

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1、病毒性肝炎,陆军军医大学第一临床医学院 传染病学教研室 夏 杰,教学目标与要求,了解： 1.甲、乙、丙、丁、戊型肝炎的潜伏期 2.黄疸、肝性脑病、腹水、肝肾综合征等的病理生理机制 3.慢性病毒性肝炎的病理炎症和纤维化分级、分期标准 4.重型肝炎的发病机制及治疗原则 5.嗜肝病毒血清标志物的临床意义 6.肝功能检查结果的临床意义 掌握： 1.病毒性肝炎的病原学分型及临床分型 2.病毒性肝炎的临床表现及诊断标准 3.重型肝炎的临床分期、分型及诊断标准 4.慢性乙型肝炎抗病毒治疗常用药物 5.病毒性肝炎的预防 6.乙型肝炎病毒血清学标志及其意义,学习难点 1.重型肝炎的发病机制及治疗原则 2.抗病毒

2、治疗的适应证、药物选择、 疗效判断及不良反应处理,病毒性肝炎危害极大 -重大传染病,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 乙型肝炎病毒（HBV）感染者逾1.2亿 (10%) 乙型肝炎患者近3千万 每年近 30万 人死于肝炎或肝癌,Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002,累计发生率(%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,HBsAg(+), HBeAg(+),HBsAg(+), HBeAg(-),HBsAg(-), HBeAg(-),乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性,台湾11 893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究,12,10,8,4,2,0,6,年限

3、,RR = 60.2,RR = 9.6,新流行病学数字，看到成就，更看到挑战,20亿人曾感染HBV， 2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,乙型肝炎流行对人民健康危害严重，社会经济负担沉重,我国每年用于肝炎和肝病的医疗、保健费用高达1,000多亿元 乙型肝炎也是贫困地区因病返贫、因病致贫的一个重要因素 乙型肝炎病毒携带者在入托、入学、就业、婚

4、姻等方面受到很大影响，引起一系列社会问题 乙肝不仅是我国严重的公共卫生问题之一，而且也是值得关注的社会问题,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎,目前已知的嗜肝病毒有五种： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）、HEV（戊）,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C） TT病毒（TTV） SEN-V,？,黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒（HSV） 风疹病毒(RV),能引起肝功能损害的病毒有很多,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,病原学-40分钟 流行病学 发病机制 病理生理 临床表现 实验室检测及检查- 40分钟 诊断 治疗

5、 预防,病原学,1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒，归类于小RNA病毒科肝炎病毒属 病毒形态 直径2732nm，无包膜，正20面体球形颗粒,遗传物质 单股正链 RNA， 7.5kb 抵抗力较强，低温下可长期存活, 100 加热 5 分钟可使病毒灭活 实验动物 狨猴、黑猩猩；体外培养 人、猴细胞株 肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出,甲型肝炎病毒(HAV),甲型肝炎病毒(HAV),HAV病毒分型 一个血清型 抗原抗体系统 一个抗原抗体系统 抗HAV-IgM 起病后36月,是诊断HAV急性感染的指标 抗HAV-IgG 多年，保护性抗体，是产生免疫力的标志,Hepati

6、tis B Virus,Source: CDC and Prevention,大球形颗粒（Dane颗粒）： 完整的病毒体，直径 42nm,小球形颗粒 直径约22nm,管形颗粒 直径约22nm，长度约1001000nm,两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性,HBV Dane颗粒的结构示意图,包膜 乙肝表面抗原（HBsAg), 厚7nm 核心 直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 和 HBV DNAP,HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白

7、S HBsAg pre-C HBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg,编码,HBV血清标志物,乙肝表面抗原与抗体 HBsAg-HBsAb 乙肝e抗原与抗体 HBeAg-HBeAb 乙肝核心抗原与抗体 HBcAg-HBcAb 乙肝DNA多聚酶 DNAP 乙肝DNA,HBsAg,出现时间 HBV感染后26个月（潜伏期）,持续时间,急性自限性肝炎 6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者 可持续阳性,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞 DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西

8、藏、内蒙等,抗-HBs,出现时间 急性感染后期或HBsAg 消失后 （空白期 或 窗口期） 抗-HBs为保护性抗体（中和抗体） 其出现标志着HBV感染进入恢复期 抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全,HBeAg,HBV C基因,前C区,C 区,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,HBeAg是病毒复制和传染性的标志,血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右,抗-HBe,随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性

9、者中，16.3%30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,HBcAg,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心。 HBcAg的免疫原性最强,抗-HBc,抗HBc-IgM 持续618个月，是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG 凡“有过” HBV感染者均可阳性，可持续终身,HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,DNAP,病毒复制的指标之一,HBV 基因组的功能特征及基因型间的差异,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+） “小三阳”：HBsAg、抗-

10、HBe、抗-HBc（+） “大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+） “小二阳”： HBsAg、抗-HBc（+）,28,识别病毒标记物病原学检测（乙肝）,29,HBV变异,准种最初用于描述RNA病毒的同种生物遗传异质性(Heterogeneity) HBV的变异率 RNA病毒 HBV DNA病毒 100-1000X 10-100X 慢性HBV感染的宿主体内，HBV种群具有准种的特性,病毒准种的基本概念,遗传学上高度相关，个体之间又有微小差异的同一种病毒，在个体宿主体内所组成的种群 特点 病毒种群的各成员之间，核苷酸的差异程度在2-5以内 种群内的差异不足以构成不同的

11、基因型或血清型 种群的构成处于动态变化之中,乙型肝炎病毒(HBV),嗜肝DNA病毒(Hepadnavirus)科 易感动物 黑猩猩、树鼩(？) 对外界抵抗力很强 动物肝炎病毒 土拔鼠肝炎病毒(WHV)、地松鼠肝炎病毒(GSHV)、鸭乙肝病毒（DHBV）,Hepatitis C virus,输血后或非甲非乙型肝炎病毒，1989年命名为HCV，黄病毒（Flavivirus）科丙肝病毒属 球形颗粒，直径55nm，有包膜 易感动物 黑猩猩、树鼩（？）,第一个利用分子生物学技术发现的病毒,HCV基因组结构,遗传物质 单股正链RNA，长 9.6kb 基因型和亚型 16型（Simmonds 分型）, 有 数

12、10种亚型 亚洲1b型为主，2,3型为辅 欧美以1a型为主 东南亚主要为5 、 6型 埃及以4型为主,中国丙肝患者基因型特点：1b基因型占56.8%,HCV基因型,Rao H, et al. J Gastroenterol Hepatol.2014:29(3):545-53,P-PGS-2015.10-014 Valid Until 2017.10 本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医药卫生专业人士参考。,HCV基因组的特征,高度的变异性 有两个高变异区 (HVR1、HVR2) 基因型与亚型 准种(quasispecies) 在一个个体内，存在的一群密切

13、相关而又不同的变异株,92例患者HCV基因分型系谱图,HCV抗原抗体系统,HCV抗原 C抗原 HCV抗体 抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志,Hepatitis D (Delta) Virus,形态呈球形，直径3537nm，核心为HDV RNA和HDAg，表面包裹HBsAg 单股环状闭合RNA，1.68kb 定位于肝细胞核内,丁型肝炎病毒（HDV）,HDV又称因子，缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制 易感动物 黑猩猩、树鼩（？）,HDV标志物,HDAg HDV感染的直接标志 抗-HD IgM HDV近期感染标志 抗-HD IgG HDV既往感染的标志 HDV RNA HDV感染

14、的直接标志,Hepatitis E Virus,形态呈球状，无包膜，直径3234nm 单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区和非结构区，有3个ORF 2个亚型 缅甸和中国，墨西哥,非甲非乙型肝炎病毒，1989年命名为HEV，萼状病毒（Calicivirus）科,戊型肝炎病毒（HEV）,肝细胞内复制，通过胆汁排出 动物模型 多种猴类 初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功,HEV标志物,抗HEV-IgM 是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值 抗HEV-IgG HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV 基 因 组 RNA+ DNA R

15、NA+ RNA - RNA+ 基因型 ABCD 1a、1b、6a EFGH 2a、3a、3b 血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,流行病学,甲肝与戊肝的流行病学 传染源,患者和亚临床感染者 未见慢性患者和病毒携带者 传染期 起病前2周和起病后1周,甲肝与戊肝的流行病学 传播途径,粪口传播为主 HAV/HEV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出 日常生活接触 甲肝 水生贝类如毛蚶等 戊肝 饮用水污染 甲肝输血传播：偶见,CONCENTRATION OF HEPATITIS A VIRUS IN VARIOUS BODY FLUIDS,Source: Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22 J Infect Dis 1989;160:887-890,