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1、1前体脂质体型猪肺表面活性物质对整肺灌洗兔呼吸窘迫模型的治疗作用【摘要】 目的：观察前体脂质体型猪肺表面活性物质（PPPS）对整肺灌洗兔呼吸窘迫模型的治疗作用。方法：将 PPPS 水化后，经气管滴入治疗整肺灌洗型成年兔呼吸窘迫模型，观察兔的生命体征、血气、动态肺顺应性等指标的变化。结果：整肺灌洗后模型兔的血气 pH、PaO2 急剧下降，PaCO2 轻度上升，心率明显减慢而呼吸频率增加，SBP 和 DBP 均明显下降；支气管肺泡灌洗液中 PS 含量明显下降；病理检查提示出现肺出血、肺不张、肺泡萎缩、透明膜形成等病变，符合型重症呼吸衰竭临床诊断标准。经气管滴入 PPPS 后，可以使 RDS 模型兔
2、的各项指标（pH、PaO2、PaCO2、HR、BR、SBP、DBP）明显改善，肺部的病理改变也明显减轻。统计学分析结果提示，治疗组和对照组 pH（F=4.572，P=0.046） 、PaO2 (F=557.586，P=0.000)、PaCO2（F=96.798，P=0.000） 、TV（F=117.851，P=0.000） 、Cydn（F=276.996，P=0.000） 、HR（F=34.975，P=0.000） 、BR（F=28.167，P=0.000） 、SBP（F=124.751，P=0.000）和 DBP（F=108.672，P=0.000）比较差异均有统计学意义；在治疗组中，各个时
3、间点的 pH、PaO2 、PaCO2、TV、Cydn、HR、BR、SBP 和 DBP 比较差异均有统计学意义。结论：PPPS 对实验性 PS 缺乏和肺损伤造成的呼吸窘迫有显著的治疗作用。 【关键词】 肺表面活性物质；前体脂质体；呼吸窘迫综合症AbstractObjective:To observe adult rabbits with acute respiratory distress syndrome (ARDS) treated by the proliposomes of pig pulmonary surfactant (PPPS). Methods:PPPS was instill
4、ed intratracheally. The control group was given saline only.Results:The following phenomena were observed:the Ph, PaO2 of the model rabbits descended sharply, the PaCO2 increased lightly, the HR slowed down obviously, but the BR increased, the SBP and DBP of the model rabbits descended markedly, and
5、 the PS content decreased dramatically. The pneumonic pathology changes showed pneumorrhagia, atelectasis, shrink of alveolus and pulmonary hyaline membrane. The above results indicated that it accorded with the standard of I-type of acute respiratory distress syndrome (ARDS). After the PPPS was app
6、lied to the model rabbits, each index nearly reached the normal level, and pneumonic pathology changes were also alleviated distinctly. The analytic result of statistics indicated that there was statistical significance in pH (F=4.572, P=0.046), PaO2 (F=557.586, P=0.000), PaCO2 (F=96.798, P=0.000),
7、TV (F=117.851, P=0.000), Cydn (F=276.996, P=0.000), HR (F=34.975, P=0.000), BR (F=28.167, P=0.000), SBP (F=124.751, P=0.000), DBP (F=108.672, P=0.000) between the control group and the treated group. This shows PPPS has a great treatment 2effect on the model of the respiratory disdress syndrome in v
8、ivo lung-lavaged rabbits.Conclusions:PPPS has a great curative effect on the model of the respiratory distress syndrome in vivo lung-lavaged rabbits.Key wordsPulmonary surfactant; Proliposomes; Respiratory distress syndrome肺表面活性物质（Pulmonary surfactant，PS）的缺乏可引起呼吸窘迫综合征，特别是早产儿的发病率和死亡率都很高。外源性肺表面活性物质的替代
9、治疗已被证实是呼吸窘迫综合征最有效的治疗手段1 ，在其它肺部疾病的治疗中也具有潜在的应用价值2 。本研究目的是了解实验室制备的前体脂质体型猪肺表面活性物质3 对整肺灌洗兔呼吸窘迫模型的治疗作用。1 材料和方法1.1 前体脂质体型猪肺表面活性物质（PPPS）制剂为实验室自制，从新鲜猪肺中提取粗品肺表面活性物质，通过 SFE-CO2 的提纯后，用旋转蒸发仪将其制成颗粒状的前体脂质体，其化学成分、物理性质和体外活性方面已达到 PS 制剂的要求4，5 。使用时加注射用水振荡混匀，使之形成等张的脂质体溶液。1.2 整肺灌洗兔呼吸窘迫模型的建立6正常成年纯种日本大耳白兔 20 只，雌雄各半，体重（2.65
10、0.31）kg。固定四肢和头部。普鲁卡因局部麻醉左腹股沟部，分离暴露股动脉，右腹股沟部去毛，用新生儿血压袖带固定，针样监护电极插入胸前区规定位置皮下，接 BSM-830IK life scope 9 型多功能生理监护仪。经耳缘静脉点滴 3 2 1（葡萄糖 生理盐水 1.4%碳酸氢钠）液，输液泵控制输液速度（20 mL/h） 。经喉镜气管插管，固定气管内导管，接 Christina 型呼吸机，设定通气方式为 CPAP，压力为 0.4 kPa，FiO2 在灌洗前为 21，以后为 60。按 25 mL/kg 体重从气管导管注入肺内 37 生理盐水，保持 3040 s 后抽出，每隔 5 min 1 次
11、，每只兔重复 5 次。每次灌洗前后用纯氧，以间歇正压通气方式，通气频率为 40 次/min，呼吸时间比为 0.7 1.3，吸气峰压为 3.0 kPa，通气 30 s，再改为实验设定呼吸方式和参数。第一次灌洗后肌肉注射呋塞米 2 mg/kg 体重。1.3 治疗方法1.3.1 分组 将灌洗兔随机分为两组，每组 10 只，各组间兔的体重和性别差异无统计学意义。治疗组第 5 次灌洗后给予 PPPS 剂量为 100 mg（5 mL）/kg，对照组给相同体积的含 5 mmol/L 氯化钙的生理盐水。1.3.2 给药方法 用药前先加注射用水将 PPPS 水化成等张的脂质体溶液，3分别稀释成含 PS 20 m
12、g/mL，于灌洗结束 5 min 后，经气管缓慢滴入肺内，均匀变动兔体位使之分布均匀。1.4 观察指标灌洗前、灌洗后、给药后 15 min、2 h 分别记录各项指标。1.4.1 取第 1 次和第 5 次灌洗液各 1 管，低速离心去除细胞杂物后，以氯仿-甲醇（2 1）萃取，定磷法自动分光光度计（BECKMAN DU-65 型）测定灌洗液总磷脂含量。1.4.2 各时点分别采取动脉血 1 mL，密封置-4 冰箱中保存。用 NOVA7型自动生化分析仪进行血气分析测定。1.4.3 潮气量（tidal volume,TV）和动态肺顺应性（dynamic compliance,Cdyn）由呼吸机屏幕读出。C
13、dyn 为 VT 除以吸气峰压与呼气末正压差值所得的商。1.4.4 生命体征、心率（HR） 、呼吸频率（BR） 、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）均由监护仪读出。1.4.5 给药后 4 h，静脉注射 20乌拉坦致兔死亡后，立即剖胸取肺称重，作病理学观察。1.5 统计分析采用 SPSS11.0 统计软件进行重复测量数据的方差分析，以 0.05 作为显著性差异的指标。 2 结果2.1 灌洗液磷脂含量第 1 次和第 5 次灌洗液磷脂含量治疗组为（171.2316.93）g/mL 和（16.711.62）g/mL；对照组为（173.9618.09）g/mL 和（17.892.29）g/mL。统计学显
14、示，同组两次含量差异均有统计学意义（P0.05） 。2.2 肺灌洗兔血气指标变化结果见表 1。灌洗后两组 pH、PaO2 均下降明显，PaCO2 上升，达到型重症呼吸衰竭临床诊断标准。开始治疗后，治疗组 pH、PaO2 均呈上升趋势，PaCO2呈下降趋势；给药后，治疗组自第 15 min 起开始恢复，第 120 min，pH、PaO2和 PaCO2 均基本恢复好转。统计学显示，两组 pH（F=4.572，P=0.046） 、PaO2（F=557.586，P=0.000)、PaCO2（F=96.798，P=0.000）比较差异均有统计学意义；在治疗组中，治疗后 15 min、120 min 时
15、pH、PaO2、PaCO2 与灌洗后比4较差异均有统计学意义。表 1 实验期间肺灌洗兔血气变化（略）2.3 肺灌洗兔肺功能指标变化结果见表 2。灌洗后两组兔肺潮气量、动态肺顺应性均明显下降。给药后，治疗组自第 15 min 起开始恢复，第 120 min 兔肺潮气量、动态肺顺应性均恢复好转。统计学显示，两组 TV（F=117.851，P=0.000） 、Cydn（F=276.996，P=0.000）比较差异均有统计学意义；在治疗组中，治疗后30 min、120 min 时 TV、Cydn 与灌洗后比较差异均有统计学意义。表 2 实验期间肺灌洗兔肺功能变化（略）2.4 肺灌洗兔呼吸频率和心率变化
16、结果见表 3。灌洗后两组心率明显减慢而呼吸频率均明显增加，生命体征严重异常，符合 RDS 模型要求。治疗组给药后至第 15 min，心率缓慢增加，但随后又缓慢下降；对照组灌洗后心率逐渐减慢。治疗组给药后呼吸频率逐渐减慢；对照组呼吸频率继续增加至治疗后 15 min 时间点后开始缓慢下降。统计学显示，两组间 HR（F=34.975，P=0.000） 、BR（F=28.167，P=0.000）比较差异均有统计学意义（P0.01） ；在治疗组中，治疗后 15 min、120 min 时 HR、BR 与灌洗后比较差异均有统计学意义（P0.01） 。2.5 肺灌洗兔收缩压和舒张压的变化结果见表 4。灌洗后两组的收缩压和舒张压均明显下降。给药后，治疗组SBP 和 DBP 均缓慢上升；对照组 SBP 和 DBP 均缓慢下降。统计学显示，SBP（F=124.751，P=0.000）和 DBP（F=108.672，P=0.000） ，SBP 和
