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1、1利钠肽与心力衰竭【关键词】 利钠肽；心力衰竭随着对心力衰竭（简称心衰）发病机制和病理生理研究的逐步深入，神经体液在心衰发生发展中的作用受到广泛重视。利钠肽（natriuretic peptide）就是近年来倍受关注的因子之一。1 利钠肽的分类及生物学特性1.1 心房利钠肽（antrial natriuretic peptide，ANP）ANP 是一环状 28 个氨基酸多肽，正常主要在心房合成，以 126 氨基酸前激素（proANP1126 ）储存在心房颗粒中，分泌后 proANP1126 被丝氨酸蛋白酶分解为 N 末端片段（由 98 个氨基酸组成）和等摩尔的具有生物活性的 ANP，两片段均存
2、在血浆中，N 末端片段（NANP ）被认为具有 ANP 活性，ANP 经水解和特异受体作用被迅速从循环中清除，NANP 似乎具有更长半衰期，并且检测更稳定，这样，可以从血浆 NANP 来判断心脏 ANP 的分泌。在心衰和心脏容量超负荷时，ANP 和前激素 NANP 分泌均增多，是由于张力增加和心房壁受牵拉导致心脏激素系统活化所致。ANP 水平与左心房压力密切相关。尽管正常成年心室组织几乎不产生 ANP，但在胎儿和新生儿心室组织以及肥厚的心室可发现 ANP。甚至 ANP 水平可能与心脏移植后的中到重度排斥反应有关，在人心脏移植后血 ANP 和 BNP 水平升高。心肌炎时亦发现 ANP 和 BNP
3、 水平升高。动物实验发现，输注小剂量 ANP 可使血压和外周血管阻力降低，但大剂量时使外周血管阻力升高，提示具有压力感受器相反的调节活性。ANP 降低外周血管的交感张力和迷走神经传入活性的阈值，抑制伴随心脏前负荷降低所致的血管收缩和心动过速，这一作用有助于维持一稳定平均动脉血压。转基因鼠具有过度表达编码 ANP 或 BNP 基因，其利钠肽水平与正常鼠比较升高 10 倍，心脏收缩压较对照降低 2030 mm Hg。在肾脏， ANP 和 BNP 提高肾小球滤过， 阻止钠的重吸收，引起利钠利尿，ANP 也引起血管平滑肌松驰，进而导致心室前负荷和血压降低。即使在心室充盈压很低情况下，ANP 可通过抑制
4、交感神经活性影响自主神经。ANP 可破坏肾素血管紧张素 醛固酮轴：输注 ANP 不仅可直接降低肾素、醛固酮的分泌，而且通过抑制血管紧张素的刺激作用间接减少醛固酮的释放。在肾皮质集合管，ANP对抗抗利尿激素作用而抑制水的运输，在内层髓质集合管，ANP 通过刺激 cGMP的生成阻止钠的吸收。在大脑，ANP 产生于脑组织内并在局部起作用，血浆 ANP 透过血脑屏障进入脑组织。输注内皮素（ET） 、抗利尿激素和去甲肾上腺素可引起培养的下丘脑2细胞释放 ANP，而输注血管紧张素却不能。ANP 可直接作用于大脑抑制促肾上腺皮质激素和抗利尿激素的释放，这些作用显示在控制体液和电解质平衡上，中枢和外周的调节是
5、协调一致的。ANP 对大脑的中枢作用甚至包括降低交感神经张力，可能通过增强压力感受器到神经核束的信号调节。因为 A 型利钠肽受体主要分布于第三脑室周围，受体可在中枢和周围与 ANP 结合，调节口渴中枢和盐的摄取。ANP 和 BNP 基因转录以心肌细胞生长为特征，并直接负责胚胎心脏细胞增殖，以及在心肌肥厚时的营养增加。1.2 B 型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）BNP 是在病理生理状态下由心室产生的一种心脏神经激素，可提高左室重量，降低射血分数。BNP 最初是一含 134 个氨基酸肽链，被称为preproBNP，preproBNP 被分解为 proBNP 和
6、 26 个氨基酸序列单肽，108 个氨基酸序列的 proBNP 被成队碱性氨基酸蛋白酶分解形成有活性的 BNP77108 和无活性的 N 末端 proBNP176 蛋白（NTproBNP ） ，NTproBNP 从肾脏排泄，半衰期 2 h，BNP 半衰期 22 min。BNP 首先是从猪脑提取物发现，在人脑中也存在，但较人心室水平低得多。业已发现编码 BNP 的基因位于 1 号染色体上，与 ANP 基因前后排列，两个重要基因仅相隔 8 kb。与 ANP 的作用相似，BNP 具有心血管和肾脏作用。BNP 通过降低心脏前负荷而降低血压，心脏前负荷降低继发于血管内液体移向血管外，将增加静脉容量，这有
7、助于引起利钠反应，从而降低细胞外液体容量。这后一效应由直接作用于肾脏系统和抑制 RAAS 轴所介导。与 ANP 一样，BNP 通过多种机制降低外周血管的交感张力，如抑制儿茶酚胺的释放，抑制中枢神经系统交感传出，抑制抗利尿激素和 ET1 ，缓冲压力感受器，降低迷走神经传入活性阈值，抑制心动过速和血管收缩反射。当给人体输注 BNP 超过正常血浆浓度时将出现利钠和利尿（这种作用不受血压变化的影响） ，血浆肾素和醛固酮浓度降低，并同时抑制血管紧张素引起的醛固酮分泌。药物 HS1421 为利钠肽竟争性拮抗剂，与 A 和 B 受体结合，阻断利钠肽的利尿作用，提高周围血管张力，增加血浆肾素、醛固酮和儿茶酚胺
8、水平。尽管 ANP、BNP 和 CNP 都可在大脑产生，大脑以外产生的 BNP 却不能透过血脑屏障，大脑局部产生的 BNP 的作用可加强身体其他部位 BNP 的作用，如血浆BNP 抑制水、盐摄取效应可被中枢神经系统加强。BNP 已广泛应用于临床成人患者，心力衰竭时 BNP 水平升高与发病率和病死率直接相关，BNP 的检测有助于区别呼吸困难患者的病因，是肺源性如慢性阻塞性肺部疾病，还是心源性如失代偿性心力衰竭。在心脏收缩功能不全和舒张功能不全时 BNP 水平都升高。 Morita及其同事证实急性心肌梗死时 BNP 水平显著升高，并推测 BNP 可反映左室功能不全程度，但在透壁心肌梗死后 14 d
9、 检测 BNP 也与病死率增加的危险有关，而与左室功能无关。在非 ST 段抬高的心肌梗死也有 BNP 水平升高，这对识别心力衰竭患者死亡高度危险性很重要1 。心肌缺血和不稳定心绞痛可导致 BNP 水平升高。在许多成人原发性高血压和左室肥厚患者 BNP 水平升高。对需要左室辅助装置患者 BNP 水平变化进行评定发现，植入左室辅助装置后 BNP 水平降低。在接受心脏移植病人 BNP 水平也升高，这些 BNP 水平升高可能是移植心脏功能适应的3佐证。最后，有建议将检测 BNP 水平作为老年患者左室收缩功能不全的生化筛查指标，但还未被广泛接受。在健康婴幼儿和儿童，出生后血浆 BNP 水平很快升高并达峰
10、值，3 个月时缓慢达到成人水平。生后不久，过渡期循环的改变，导致左室容量增加并诱导BNP 的合成。测定血浆 NTproBNP 在人群的范围从新生儿到青年健康人群和心力衰竭患者，在对照人群，NTproBNP 正常范围是 150430 fmol/mL。测定心力衰竭儿童 NTproBNP 显示其升高超过正常水平，且其升高可反映心衰症状严重程度1 。而且，没有心脏疾病的男性血清 BNP 水平比女性高，老年人群较中年人群明显升高。BNP 的变化没有昼夜规律。在其他疾病情况下也对 BNP 进行了评价，杜兴肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy）患者常规检测 BNP 水平，Kaw
11、amura 和 Wago 认为 BNP 水平是川崎病有用的生化指标，并发现川崎病急性期 BNP 水平升高，恢复期降低，当BNP 值超过 50 pg/mL，且与异常心电图改变相关时，被认为是心肌炎的指标。最近，在经导管关闭房间隔缺损前检测 ANP 和 BNP 水平显示，介入治疗前二者水平升高，成功堵闭缺损后二者降至对照组病人基础水平2 。血浆 BNP 也可作为原发性肺动脉高压和其他右室功能不全时的预后预测因子，这些病人 BNP 水平超过正常，特别是随访中 BNP 水平升高与病死率的增加相关。BNP 水平升高与肺动脉高压病人右室功能不全成正比，并被作为原发性肺动脉高压病人血管扩张剂治疗效果的判断指
12、标。与左室收缩和舒张功能衰竭时一样，右心衰竭时 BNP 也升高。Hasegawa 和同事发现，肥厚性心肌病患者血清 BNP 水平较正常病人高，因梗阻和舒张功能不全，BNP 在心室肌细胞水平的表达可能增加，Hayakawa 及其同事对儿科接受阿霉素治疗的肿瘤病人评价 ANP 和 BNP 水平发现，其水平在左室功能不全病人显著增高。据此推测，检测血清 ANP 和 BNP 水平可能更早监测到继发于化疗药物引起的心脏损害。在先天性心脏病方面的资料十分有限，有一些孤立的病例报道和少量研究评价 BNP 在单心室的生理学价值，这些研究提示对容量超负荷心脏进行第一次姑息手术（如 BlalockTaussig
13、分流）导致 BNP 产生增多，第二次姑息手术减轻心室负荷（如 Glenn 吻合） ，结果 BNP 值在正常范围。类似的结果也见于接受腔肺血管连接（如 Fontan 手术）病人。Yoshimura 及其同事证实在手术后早期，Fontan 手术组病人 ANP 和 BNP 水平明显降低，提示腔肺血管连接抑制这些激素的释放。在需要心肺分流心脏手术的儿童 BNP 和醛固酮升高，术后即降低。恰当应用 BNP 作为有价值的临床诊断指标依靠生物检测的快速和敏感。2000 年美国食品和药品管理局通过床旁检测衡量BNP 水平，多国研究证实对呼吸困难病人心力衰竭的诊断非常有效。2002 年美国食品和药品管理局通过
14、NTproBNP 全套定量检测，它在准确判断和预测成人和儿童心力衰竭的作用尚待进一步阐明。41.3 C 型利钠肽（CNP）利钠肽家族第三个成员是 1990 年首先发现，与 BNP 一样，CNP 也是从猪脑中分离，它与 BNP 和 ANP 的结构不同，主要表达在中枢神经系统和血管而不是心脏，CNP 主要在局部起作用。已鉴别出两段单独的 CNP 分子，一段 22 个氨基酸蛋白质和一段 53 个氨基酸蛋白质，两者均来自一前 C 型前体，但是 22 个氨基酸蛋白质比 53 个氨基酸蛋白质更具潜力，且前者在中枢神经系统、垂体前端、肾脏、血管内皮细胞和血浆的浓度更高。与 CNP 相互作用的 B 型受体遍布
15、中枢神经系统，主要分布在下丘脑和大脑其它区域，在这里利钠肽抑制精氨酸加压素的释放，并刺激交感神经。与 ANP和 BNP 相比，CNP 没有明显的循环激素功能，它在血管局部起血管扩张剂和血管内皮细胞增殖抑制剂作用，并在中枢神经系统具有许多作用。检测心力衰竭时CNP 水平发现与健康对照没有区别。2 BNP 的治疗作用根据 BNP 的作用推测输入合成 BNP 可能对治疗失代偿心力衰竭有益。从大肠杆菌获得的重组人 BNP 的静脉用奈西立肽（nesiritide）为治疗失代偿心力衰竭的第一个新药，心力衰竭患者输注奈西立肽后导致有益的血流动力学改变，包括动静脉和冠状血管扩张（cGMP 介导） 、抑制 RA
16、AS 和交感神经系统和提高钠的排泄。奈西立肽研究组的研究人员评估了合成 BNP 输注后的效果，在对照研究中比较奈西立肽的使用与标准静脉制剂结果显示，输注合成 BNP 后导致右房压、血管收缩压、全身血管阻力和肺毛细血管楔嵌压均降低，并呈剂量依赖性，也出现心脏指数的提高和心率的改变，但没有统计学差异。总的临床状况改善在低剂量和高剂量组分别达 60%和 67%，而安慰剂组仅为 14%（P0.001） 。低剂量和高剂量组呼吸困难显著改善，分别达 56%和 50%，与安慰剂组比较（P0.001） ，疲乏症状在两组输注合成 BNP 后明显降低，两组血浆醛固酮水平显著降低，血浆去甲肾上腺素水平无明显改变。在输入奈西立肽的病人，使用利尿剂明显减少。奈西立肽也与其他药物治疗进行比较。在成人慢性心力衰竭需要静脉治疗失代偿心力衰竭，低剂量和高剂量输入奈西立肽使 6 个月病死率、再住院发生率均降低。PRECEDENT 试验评估奈西立肽和多巴酚丁胺治疗急性失代偿心力衰竭发现，尽管多巴酚丁胺具有重要变时性和预防心律
