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1、结缔组织病和风湿病,东南大学附属中大医院风湿科,第一节 概 述,一、概 念,风湿（rheumatism)：泛指关节、关节周围软组织、肌肉、 骨的慢性疼痛 风湿性疾病（rheumatic diseases)：泛指影响骨、关节及其 周围软组织的一组疾病（感染、代谢、免疫、内分泌、退变 地理环境、遗传、肿瘤） 弥漫性结缔组织（diffuse connective tissue disease) ：一组 影响多脏器、多系统的自身免疫病；包括SLE、RA、Pss、 SSc、 DM/PM、 MCTD、 血管炎等疾病,二、分 类,三、临床特点,5D： 残废（disability）痛苦（discomfort）
2、死亡（death） 经济损失（dollar lost）药物中毒（drug toxicity） 1、与感染、遗传相关 2、多为自身免疫病，呈慢性病程 3、以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础 4、累及多个系统，个体差异大 5、对糖皮质激素的治疗有一定的反应,四 病理特点,炎症性反应：多为免疫反应 血管病变：血管炎 造成广泛组织损害,五 实验室检查,一、一般性检测： 血、尿常规，肝肾功能（贫血、血小板减少、白细胞变化、蛋白尿） 二、特异性检查 关节液：鉴别炎症、非炎症（细胞分类、计数） 自身抗体:ANAs、RF、ANCA、抗磷脂抗体 三、影像学检查 X线平片：关节病变（缺点为早期病变不宜发现）
3、 CT：骶髂关节炎、肺部检查 MRI：滑膜、软组织改变 血管造影：血管炎的诊断,六 治 疗,包括：教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物、手术等 非甾体抗炎药（NSAIDs) 改善症状 糖皮质激素 慢作用抗风湿药(SAARD) 抗风湿药物 控制疾病：研制中,六 治 疗,非甾体抗炎药：（NSAIDs） 机制：通过抑制环氧酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺 素，控制关节肿痛 特点：以口服为主，多为酸类化合物，有不同程度胃肠道 不良反应，长期使用可出现肾毒性 COX-1 和COX-2 常用药物：消炎痛、布诺芬、双氯芬酸、美洛昔康和罗 非昔布、塞来昔布等,六 治 疗,慢作用抗风湿药 特点：起效慢，停药后作用消失
4、慢 作用：细胞毒作用，抑制免疫反应过程中不同环节 细胞周期作用：MTX、AZA 非细胞周期作用：CTX、 缺点：肝肾毒性，长期使用,常用慢作用抗风湿药物,甲氨蝶呤（ MTX） 柳氮磺吡啶（ SASP） 氯喹、羟氯喹 金制剂 青霉胺 雷公藤 环磷酰胺（CTX） 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A（CSA） 来氟米特（LEF） 霉酚酸酯（MMF) FK506（泰克立姆）,糖皮质激素,强大而快速的抗炎作用 受体的两个作用部位：中枢神经（调节本激素的昼夜活性规律）；细胞（抑制巨噬细胞吞噬和抗原提呈作用，减少循环中TB淋巴细胞和NK细胞数量，对产生抗体的成熟B细胞抑制作用很少） 较多的副作用：感染、高血压、糖
5、尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡,第二节 类风湿关节炎,Rheumatoid Arthritis ( RA),概 述,病因与感染、遗传有关的全身自身免疫性疾病 主要表现周围对称性、多关节、小关节慢性炎症 主要病理关节的滑膜炎 可有系统性损害心、肺、血管等 血清6070类风湿因子（） 晚期关节强直、畸形 患病率0.32%-0.36%,流行病学,白人1 中国0.32-0.34% 2060岁，但40-50岁多发 女:男约3倍,病 因,感染：支原体、细菌、EB病毒 遗传因素 性激素：怀孕期间（雌激素）关节症状缓解 诱发因素：寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激等,感 染,
6、改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其特性（逆转录病毒） 活化B淋巴细胞（EB病毒） 活化T淋巴细胞和巨噬细胞并释放细胞因子（超抗原性能：金葡菌、链球菌、支原体） 分子模拟：共同表位（病毒的糖蛋白和HLA-DR4有一段相同的氨基酸自身抗原）,遗传因素,多基因遗传 遗传物质基础：HLA-DR4、HLA-DW4，易感性23倍于正常人 其它基因：T细胞受体基因、性别基因、球蛋白基因等,发病机制,一、T细胞免疫反应：CD4细胞 二、滑膜细胞免疫反应：A型滑膜细胞 三、细胞因子：IL-1、TNF- 、IL-6、IL-8等促使滑膜处于慢性炎症；TNF-破坏关节软骨和骨；IL-1是引起RA全身性症状如：低热
7、、乏力、急性期蛋白合成增多而造成CRP和ESR升高。 四、B细胞产生自身抗体,MHC易感人群 HLA-DR4,感染,诱因,激发免疫反应,激活Th细胞 巨噬细胞 滑膜细胞,激活B细胞,产生自身抗体RF,激活补体,淋巴因子、IL-1,2,3,4,6,8 TNF- 、IFN-、 破骨细胞活化因子,组织损伤,病 理,关节滑膜炎： 急性期：渗出、水肿、中性粒细胞浸润 慢性期：滑膜肥厚，绒毛形成，破坏骨质和软骨 绒 毛：多层滑膜细胞、大量淋巴细胞、纤维母 细胞、新生血管 关节外血管炎（中、小动脉、静脉） 类风湿结节：关节伸侧受压部位的皮下和肺 中心-纤维素样坏死组织 周围-上皮样细胞浸润，环状排列 外层-
8、肉芽组织（含大量淋巴细胞、浆细胞）,临床表现,前驱症状：乏力、发热、纳差 关节 关节外,关节表现,部位 晨僵：关节胶黏着样感觉 关节痛与压痛：对称性、持续性 关节肿胀：炎症、积液或滑膜肥厚 关节畸形：关节强直和脱位 特殊关节受累：颈椎、肩、髋、颞颌关节 关节功能障碍：分四级,关节畸形,尺侧偏斜：掌指关节半脱位 天鹅颈样畸形：近端指间关节过伸远端指间关节过屈 钮孔花样畸形 鸡爪样畸形,关节外表现,血管炎：指端缺血性坏死、雷诺现象、巩膜炎 类风湿结节：皮肤表现，关节隆突部位及受压部位的皮下，质硬、无压痛、对称，提示病情活动 肺：肺间质（30%）、结节样改变（肺内的类风湿结节）、胸膜炎（10%） 心
9、包炎：最常见的心脏受累表现（30%） 肾脏：少，淀粉样变，注意药物的肾损害 神经系统：脊髓受压、周围神经因滑膜炎受压 血液系统：小细胞低色素性贫血（病变或药物副作用）、 血小板升高 ； （Felty综合症：RA脾大粒细胞） 继发性干燥综合征：3040,实验室及辅助检查,血常规：贫血、血小板 炎性指标：血沉、 C-反应蛋白活动期 自身抗体：类风湿因子、其它自身抗体 补体和CIC：补体正常，血管炎时补体 关节滑液：白细胞增多 关节X线：手指及腕关节 类风湿结节活检,类风湿因子（RF）,一种自身抗体：抗变性IgG的FC端 分为IgM、IgG、IgA型 70%患者（+），数量与本病的活动性和严重性呈正
10、比 也可见于其它病：SLE、SS、硬皮病、结核、高球蛋白血症、 5%正常人,其他自身抗体,抗核周因子（APF） 抗角蛋白抗体（AKA） 抗Sa抗体 抗RA33抗体 抗环瓜氨酸抗体 意义：早期诊断,关节X线,期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松 期：关节间隙狭窄（软骨破坏） 期：关节面虫凿样破坏 期：关节半脱位和关节破坏后纤维性和骨性强直,诊断标准,晨僵，每天1小时，6周 3个关节肿，6周 (多) 腕、掌指、近端指间关节肿6周 (小） 对称性关节肿，6周 (对称) 手X线至少骨质疏松、关节间隙狭窄 血清类风湿因子（RF）1:20(乳胶凝集) 有皮下结节 七项中符合四项即可诊断,鉴别诊断,强直性
11、脊柱炎：年轻男性，骶髂关节炎，HLA-B27阳性，RF阴性 其它血清阴性脊柱关节病：PSA（远端指间关节， RF阴性） 骨关节炎：50岁，负重关节为主，骨性增生 风湿性关节炎：风湿热的临床表现之一，青少年，四肢大关节游走性肿痛，畸形少 系统性红斑狼疮：非侵蚀性关节炎，多种自身抗体阳性 痛风：突发急性关节肿痛，第一跖趾关节，与高嘌呤饮食有关 肺内类风湿结节、空洞与肺结核、肺癌,治疗目的,减轻关节肿痛、晨僵及关节外症状 控制病情进展，防止和减少骨关节破坏，保护受累关节功能 促进关节骨的修复，改善关节和肌肉功能,治疗方法,一般治疗：休息、关节制动（急性期）、关节功 能锻炼（恢复期）、物理治疗 药物治
12、疗 非甾体类抗炎药（NSAIDs）：一种 慢作用抗风湿药（SAARDs）：尽早，联合 糖皮质激素：桥梁 生物制剂：抗TNF-抗体、IL-1受体拮抗剂 免疫净化：免疫清除、免疫重建 外科治疗：滑膜切除术、关节置换术,治疗原则,早期、联合、递减 用药个体化 急性期：非甾体类消炎药+激素+慢作用药 慢性期：慢作用药,糖皮质激素,非首选，快速改善症状，不能控制病 适应症：桥梁 关节外症状 关节炎明显，不能被非甾体消炎药控制时 关节炎明显，慢作用药尚未起效时 剂量：强的松1030mg/日，然后递减,预 后,10%自行缓解 15%者12年后进入关节、骨明显破坏 75%发作、缓解交替进行，轻重不一的关节畸形
13、，功能障碍 死因：感染、淀粉样变、肺纤维化、系统性血管炎 、消化道出血,第三节 系统性红斑狼疮,Systemic Lupus Erythematosus (SLE),概 述,系统性损害,皮疹,多种自身抗体阳性,流行病学,种族差异-我国明显高于西方，7/万 黑人3倍于白人 性别差异年青女性多见，女性7-10倍于男性 年龄差异-育龄妇女更多见，占病人的9095% 老人、儿童也可发病,病 因,遗传：同卵双胎40%，异卵双胎3%； HLA-类分子（DR2、DR3、DQ）；患者家族中患SLE高达13% 性激素：雌激素 育龄期男:女=1:9，绝经期男:女 =1:3 女性雌激素减少期(55岁)，发病率显著减
14、少 男女SLE患者雌激素代谢产物增加 妊娠可诱发SLE 环境：感染、日光、药物、食物,发病机制,遗传素质者,性激素或和 环境因素,异常免疫应答,多种自身抗体,发病,病 理,基本病理变化： CT的纤维蛋白样变性（CIC和纤维蛋白沉积） CT的基质黏液性水肿，见于疾病的早期 坏死性血管炎（血管壁的纤维蛋白样变性，坏死） 特征性改变,特征性改变,狼疮细胞 狼疮性肾炎 型 正常或轻微病变型 型 系膜病变型 型 局灶节段型 型 弥漫增殖型 型 膜性病变型 型 肾小球硬化型,临床表现,诱因：光照、 感染、 妊娠 、分娩、 手术、药物 临床表现特点：可急可缓、多样性、迁延、反复 全身症状：90%发热、乏力、
15、体重下降 各脏器损害,各脏器损害,皮肤与粘膜：80% 骨关节与肌肉：85%关节痛、40%肌痛、5%肌炎 浆膜炎 肾：几乎都有病理变化 心血管：心包炎、心肌炎 肺：胸膜炎、狼疮性肺炎,消化道：食欲差、转氨酶 神经系统：CNS，脑脊液中蛋白Glu颅压 血液系统：三系 眼：眼底变化 干燥综合征：30%-40% 特点：多系统损害,皮肤与粘膜,暴露部位，对称性，多样性 蝶形红斑：颧颊、鼻梁，色素沉着，40% 盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆鳞屑 手部红斑：指腹红斑、甲周红斑、掌红斑 网状青斑、斑丘疹、紫癜、水疱 雷诺氏现象：苍白（小动脉痉挛）-紫绀（静脉丛扩张）-潮红（小动脉痉挛解除） 光过敏：40% 口
16、腔粘膜溃疡：30% 脱发：前额发际，40%,实验室及其他检查,一般检查：血、尿常规，ESR，肝肾功能 狼疮带检查：免疫荧光法，70%，腕上方伸侧皮肤 肾活检 活动性病变：肾小球坏死、细胞性新月体、肾间质炎症浸润、坏死性血管炎 慢性病变：肾小球硬化、纤维性新月体、肾间质纤维化、肾小管萎缩 免疫学检查,免疫学检查,自身抗体：抗核抗体谱、抗磷脂抗体、其它自身抗体 补体：C3，C4，CH50，与病情活动有关 其它：IL-2受体，血沉,自身抗体,抗核抗体谱：针对细胞核不同成份抗原而产生的一组抗体 ANA，抗dsDNA，抗ssDNA，抗Sm，抗HP，抗RNP，抗SSA，抗SSB 抗磷脂抗体：（抗磷脂综合征：抗磷脂抗体阳性、A/V血栓、血小板减少、习惯性流产） 其它自身抗体：
