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1、2013/06,1,口服固体制剂（片剂）生产工艺及技术要点解析,西南药业股份有限公司 陈 彪 二O一五年四月,2019/5/13,2,主要内容,口服固体制剂（片剂）的工艺流程 处方设计思路解析 关键生产工艺技术要点 生产中常见问题解析,2019/5/13,3,一、概述,口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂等，占国内外药典收载的品种数60%以上，是一类很重要的剂型。 片剂剂量准确、携带使用方便、质量稳定，使用最广泛，其工艺特点基本囊括口服固体制剂的各方面，本讲座以片剂为主进行讲解，供国内从事此类剂型的制剂研发、生产技术、质量管理人员参考。,2019/5/13,4,主要片剂及质量要
2、点,普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度 包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度 速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性 缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级） 肠溶片 pH1.2不崩， pH6.8全崩 咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感） 泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩） 含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）,2019/5/13,5,2019/5/13,6,基本生产工艺流程,物料预处理,制粒干燥,湿法制粒,干法制粒,一步/喷雾制粒,熔融制粒,压 片,普通、高速压片,直接压片,多层压片,包衣,糖包衣,薄膜包衣,内包装,塑料瓶,铝塑/双铝,混合,2019/
3、5/13,7,要点：真空管道输送，密闭无粉尘污染 自循环负压称量单元设备自带除尘装置 产尘间前室设计和压差保护。 缺点：多品种生产，管道清洁（CIP)要求高,符合GMP的生产工艺流程,上料系统,分料系统,制粒系统,管道/容器,真空上料,干燥整粒系统,黏合剂泵入,混合系统,压片系统,包装系统,分级/高位整粒,2019/5/13,8,二、处方设计思路解析,（一）普通片剂 1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠） 2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素） 3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（ L-
4、HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80） 4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）,2019/5/13,9,处方配比与比例,主药 填充剂（60-80%) 崩解剂（内加，必要时5-10%） 稳定剂、矫味剂 粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%） 崩解剂 （外加，5%以内） 润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG,2019/5/13,10,设计与解决思路,脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力） 崩解时限：机制（毛细管
5、、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。 溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）,2019/5/13,11,（二）缓、控释片剂,骨架片、膜控片、渗透泵片 骨架片 1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药 湿法制粒（干法制粒、直接压片） 2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药 熔融制粒（或湿法制粒） 3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药 湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入,2019/5/13,12,设计与解决思路,释放度 1.偏慢：凝胶片HMP
6、C粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大 2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小 3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好,2019/5/13,13,（三）速释片,分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒 口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠） 干法制粒、直接压片 超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素 防潮性包装,2019/5/13,14,设计与解决思路,水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干 粒度控制：粒度均匀、最好在20
7、-40目 普通压片设备生产的改良工艺 1.原料制粒、辅料制粒烘干 2.粒度原辅料均匀一致 3.等量稀释法,2019/5/13,15,三、关键生产工艺技术要点,（一）粉粹、过筛生产工艺 原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型（脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒径（均匀性）。 粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机 筛分设备：手工筛、振动筛,2019/5/13,16,球磨机,依靠圆球自筒内一定高度呈抛物线落下撞击物料，及物料、球、壁之间的研磨及滚压作用，实现粉碎。,2019/5/13,17,万能磨粉机,物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿),2019/5/13,18,水平圆盘式气流磨,压缩
8、空气通过喷嘴，把压强能转换成速度能，产生高速气流，使通过加料喷射器粉碎室的粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到超微粉碎的目的。,2019/5/13,19,流化床式气流粉碎机,2019/5/13,20,高效振动筛粉机,2019/5/13,21,技术要点,要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样可以避免后续交叉粉尘污染，100目以上（质量协议）。 特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微粉用球磨机。 筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法） 振动筛,物料除杂，颗粒分级 工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目检无黑杂点）、重量。,2
9、019/5/13,22,(二）制粒、干燥、总混,制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。 制粒目的： 消除粉末之间的空气 增加压片原料的流动性、可压性 消除相对密度差异大的原辅料分层现象 降低在压片过程中的细粉飞扬,2019/5/13,23,分类 湿法制粒：物料+粘合剂湿颗粒干燥 干法制粒：热敏物料滚压成片破碎制粒 一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴干燥成粒 喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液- 喷雾干燥 熔融制粒：物料+低熔点基质熔融骤冷（薄片）（40C)制粒（不干燥）-固体分散技术,2019/5/13,24,湿法
10、制粒,1.经典法：槽型混合机+粘合剂-制软材-摇摆式颗粒机制粒-干燥（静态厢式干燥）或（振动沸腾床）。,2019/5/13,25,技术要点： 混合：干粉混合10，粘合剂加入10以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。 制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒率：60%以下，颗粒结实度（手摇） 质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速水分仪，紧握成团、松开即散）,2019/5/13,26,2.高速湿法制粒,搅拌桨,切割桨,2019/5/13,27,高速湿法造粒,搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）-制粒：快速（2-5分钟）、均
11、匀、结实 密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器 终点控制：时间法、电流值法、经验手感法 技术要点： 粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速 清理锅壁：避免反复制粒、结块 分次加入、冷浆加入、出锅加入 砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样） 高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布,2019/5/13,28,3.沸腾（流化）干燥：,1,2019/5/13,29,过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。 技术要点： 滤袋完整性、气室密封性 进风温度、物料温度、出风温度 低温干燥（冷风5
12、分钟，低温干燥、吹冷5分钟） 终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法,2019/5/13,30,4.一步制粒,上筒，除尘装置,中筒，扩展室,下筒 锥形物料槽,2019/5/13,31,流动床制粒三种方式,A 顶喷法用于普通流化床制粒包衣机 B 底喷法用于Wurster气流悬浮柱 C 切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机,2019/5/13,32,上、中、下三个筒体组成，上筒装有捕集除尘装置，通过气缸往复运动实现振动除尘；下筒为锥形物料槽，槽壁有一定角度，保证物料流化状态很强烈；中筒为扩展室，比料槽大得多，流化要弱些。物料由于重力作用和向上气流作用在物料槽和扩展室往复运动，颗粒悬浮在热干燥空气中
13、，受热均匀、干燥率高。 喷嘴：扩展室有多个喷嘴口，调节喷嘴高度，喷雾效果、雾化面积（物料运动密集区扇形面积），喷嘴堵塞（保护区、气顶）,2019/5/13,33,喷嘴：先用水调节雾化效果、扇面范围、流量、喷雾压力、泵频率、喷枪高度、微调风门大小。 粘合剂：淀粉浆5-8%、HPMC（2%）混浆、PVP乙醇液（5-10%）、糖浆（1.28,60%） 预制粒：先湿法制粒成疏松细小颗粒，在一步制粒机中干燥，再喷雾，这样可促进一步制粒生产效率，成粒快。 随时观察流化状态、颗粒率、及时调整参数 高质量的颗粒率：20-80目之间，呈正态分布,一步制粒技术要点,2019/5/13,34,1.热空气经顶部分配器
14、螺旋状均匀进入干燥室 2.料液（物料粘合剂液）经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴，与热空气并流接触在极短时间内干燥成品。 成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出，废气由引风机排空。,5.喷雾制粒,2019/5/13,35,技术要点,含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥 雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质 特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳糖、预胶化淀粉，颗粒球状。,2019/5/13,36,6.熔融制粒,基质（十八醇熔程55-60C）与主药加热熔融成液态。 充分搅拌、混合、包裹。 通冷却水，搅拌骤冷。 凝固点以下（低于5-10 C），快速制粒、趁热整粒。 阴凉处保存、冷透，加入
15、润滑剂。,2019/5/13,37,技术要点,基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨架缓释片，释放均匀（一般10-15分钟）。 冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。 冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析出结晶）。 制粒温度要恰当：最佳40-45C,软材成团不粘手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。 颗粒应在低温（15 C）冷干透，否则释放度偏快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。,2019/5/13,38,7.干法制粒,2019/5/13,39,对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响质量）。 产量小（100kg
16、)，同比高机300-400kg（小片）；对辅料选择高（粘合性、亲水性），干法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化 国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成本、产量、辅料稳定性）,干法制粒,2019/5/13,40,大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种，用于返工和偏差处理。 直接压片： 药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性，阿司匹林、VC 药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性：喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外应用多,2019/5/13,41,整粒,摇摆机整粒：传统 快速整粒机：高效、快速、破碎力强、无黑点 不锈钢筛网：1.5mm-3.0mm 少量多次，密闭操作,2019/5/13,42,总混,干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗粒。 总混意义 颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（RSD5%)
