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1、临床药代动力学及其临床试验的设计和实施,江 骥 北京协和医院临床药理中心 010-65296573 ,临床药代动力学 Clinical Pharmacokinetics , PK 定义：是一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布，代谢和排泄的学科。 ABSORPTION, DISTRIBUTION, METABOLISM, ELIMINATION ADME,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,PK/PD Pharmacokinetics / Pharmacodynamics,药物,机体,PD,PK,PK的基本假设： 药物的药效或毒性是
2、与该药物在机体内作用部位的浓度相关的， 通常药物在体循环（血）中的浓度与作用部位的浓度是相关的。,意义： 用于新药设计与评价（包括生物等效性）； 改进剂型 设计合理的给药方案（剂量和给药频度）， 以提高治疗的有效性与安全性； 估价药物相互作用 量体裁衣式个体化治疗 桥接研究 &中药现代化,Reason for Failure,Incidence,Pharmacokinetics,40 %,Lack of Efficacy,30 %,Animal Toxicity,11 %,Adverse Effects in Man,10 %,Commercial Reasons,5 %,Miscellane
3、ous,4 %,PMA/FDA Preclinical Meeting May 21, 1991,MRL Incidence,1992-2001*,18 %,14 %,36 %,7 %,12 %,13 %,* n= 56,Reasons why Compounds Fail in Development,体外PK/PD,动物PK/PD,动物试验,I 期,II 期,III 期,正常人体PK 剂量递增,安全评价,临床前试验,患者的变异,剂量（浓度）/效应的评价 剂量选择,在广泛疗效评价的基础上进行群体PK/PD研究,特殊人群的PK/PD,上市后检测,人 体 试 验,药代动力学研究方法、 药效动力学
4、研究方法、 临床研究方法、 体外研究方法。,生物等效性试验 （BE） generic_drug.ppt,假设：同一受试者、相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，从而产生相同的疗效，便可以用药代数据作为终点指标来代替治疗结果终点来建立等效性，即生物等效性。,PK & BE,在临床试验不同阶段的PK （为了药物使用的有效性和安全性） I期: 决定给药方案,用法,用量,给药间隔， 验证速释,缓释,控释特征.饮食的影 响，药物与代谢产物 II期/III期: 肝肾功能不全，特殊人群，病人，老人等等，种族,对药物的相互作用（药酶的干扰）,药代动力学试验设计： 目的明确 定量分析的方
5、法学 （Validation） 设计合理：PK参数能满足评价的要求 对试验结果的综合、合理的分析和评价 不能仅以满足申报资料的基本要求为目的,药代动力学研究的过程,血药浓度分析,药代参数的计算,药代动力学模型确定,总结,CTP, EC 等,SOPs QC/QA Analytical skill etc,给药途径：,1 静脉注射给药 2 静脉内恒速给药 3 血管外给药 给药途径的不同，药/时曲线的形态也不同。,药代试验中的注意事项： 1 住院条件：病房、饮食、 食物习惯、饮料、其他药物, 依从性 2 环境 : 活动和卧床,情绪，心理， 紧张,出汗,呕吐,腹泻 3 不良反应： 药代动力学试验时,
6、应观察记录不良反应,药时曲线及药物浓度作用关系,Conc.,Cmax,tmax,作用强度,作用浓度范围,有效浓度,Time,持续作用时间,中毒浓度,AUC,AUC area under concentration-time curve 血药浓度时间曲线下面积 Tmax time after dosing at which maximum plasma concentration is reached 给药后达到最大血药浓度的时间 Cmax maximum plasma concentration attained 一次给药后最高血药浓度 Css steady state concentrati
7、on 稳态血药浓度,药代动力学参数的生物学意义,t1/2 biological half-life 生物半衰期 Vd apparent volume of distribution 表观分布容积 CL total body clearance of drug 药物的总体清除率 F bioavailability 生物利用度 z elimination rate constant of drug 药物的消除速率常数(Kel),药代动力学参数的生物学意义,F=AUC(oral)/AUC(iv)x100%, 生物半衰期 C=C0e-ket Ln(C/C0)=-ket 当C=(1/2)C0 时， t1
8、/2=0.693/Kelc,药代动力学参数的生物学意义,药代动力学参数的生物学意义, 表观分布体积（ Vd ) A(体内药量)= Vd x C(药物浓度) Vd=D (mg/kg) / C0 (mg/kg) Vd=D (mg/kg) /AUC x Kel (mg/kg) D=给药剂量 Vd =平衡时药物在体内的量 /血浆中药物的浓度,表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等于真正的容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。,某药物100mg溶于含10克活性碳的1L的
9、水中，其中，99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药物在水中的浓度为1mg/L，按照公式计算：V=A/C 分布体积位为100L，比实际上的体积大了100倍。,表观分布容积,药代动力学参数的生物学意义, 清除率 定义：单位时间内药物被从中消除的体液的容积，或单位时间内从体内清除的Vd的部分。 计算：CL=D / AUC, CL=f x D / AUC AUC=D / Vd x Kel CL= Vd x Kel=0.693 x Vd / t1/2,药物的吸收：Ka, AUC, Cmax, Tmax, Bioavailability AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 药物的分布：Vd,
10、Vss(稳态分布体积，根据TBW计算为 42L，大于此值表示该药物的血管外分布） 药物的代谢：Ke， Tmax, Cmax 药物的排泄：T1/2，Ke，CL （肝中血浆流量为50L/hr， CL 大于此值表示药物可能有其它代谢途径） 尿中药物的排泄： CLr （肌酐清除率80 ml/min)过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时，过小者,提示经代谢消除为主,肝功不全时慎用，该药易出现药物相互干扰,联用时应注意!, 必要时，临床用药时应注意剂量调整。,药代动力学参数的计算, WinNonlin 药代动力学参数计算软件 3P87/97 药代动力学参数计算软件 Topfit NOMEN, 其它 注意软
11、件使用的合法性,房室模型：(Compartment) 非房室模型：(None compartment) 统计矩 （Statistical moment）,药代动力学模型,房室模型： 描述某种药物的PK 特性最常见的方法是将人体看成是由1数个房室(Compartment)组成。通常这些房室并没有什么生理或解剖学的意义，只代表PK的几个药物“储存库”，只要摄取或消除的速率常数相似均可归在同一房室内。房室的成份取决于器官的血流量，膜的通透性以及组织对药物的亲和性。如果药物仅在各房室之间运转，并不被代谢或排泄，称为“封闭系统”，如果药物可从机体不可逆地被排泄或转运，称为“开放系统”。“开放系统”适用于
12、绝大多数药物的体内PK过程。 一室模型，二室模型，三室模型,房室模型,ka-吸收速率常数 ke, k10-消除速率常数 k12-1室到2室的k k21-2室到1室的k Vd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,k10,k21,k12,V1,V2,二室模型,ka,房室模型与PK参数 血样 静注: 零时血浓(C0) Ke T1/2 Vd Cl AUC 非静注: Cmax Tmax Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2 T1/2 尿样 排出累加曲线,尿排总量,尿排率,非房室模型：(None compartment) 非房室模型分析不需要预先设定药物或其代谢物
13、属于何种房室模型。 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 该方法在药代动力学分析中普遍使用。,统计矩 （Statistical moment） 血药浓度的时程曲线通常可看成是一种统计分布曲线，不论何种给药途径，其中开始三个统计矩（零阶至二阶），可定义为：,式中MRT为药物在体内的平均驻留时间（mean residence time）, VRT 为平均驻留时间的方差(variance of mean residence time)。,临床给药方案的制定 (治疗窗） (1) 根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 (2) 根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行 (3)
14、根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率 (4) 根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血尿常规等功能情况的。,药物剂量吸收部位的量+机体内的量+排泄的量+体内的代谢物量+排泄的代谢物量,药物在机体内的变化率吸收率+排出率,药物吸收和处置的基本模型,药代动力学过程, 一级动力学过程或线性过程 零级动力学过程或非线性过程 Michaelis-Mentens 饱和动力学过程,一级或线性药代动力学： 药物浓度的变化速率与药物浓度成比例，决大多数药物的摄取、分布（扩散、渗透）即消除均可用此来描述。 特点： 1. T1/2与剂量无关 2. 排泄的代谢产物与剂量
15、无关 3. 在一次给药情况下，AUC与剂量成正比 4. 在一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比 5. 在一次给药后，时间从T=0到T=无穷大，尿排泄量随血浆AUC的变化而 变化。 6. 在剂量较宽的范围内，平均稳态血浓度与剂量成正比。 7. 在两次剂量间隔内，当达到稳态以及给药间隔相同时，在尿中得到原型 药物含量随剂量和平均稳态血浆浓度而改变。 8. 如果按照相同时间间隔给予相同剂量的药物，则达到稳态浓度的某一百 分率所需的给药次数取决于药物的T1/2以及吸收和排泄速率。 9. Css与T1/2 成正比，与体重成反比。 10.无论是否采用负荷剂量（priming dose，loading do
16、se）达到Css的值是相 同的，但采用后者，可加速达到稳态的时间。,零级动力学过程或非线性过程 药物在体内的消除速率不与药物浓度成比例，药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与浓度无关。这种速率过程称之为零级速率过程。 dC/dt= -K, C=C0-K x t,药代动力学过程,0级：不管有多少药物，每单位时间内只排出固定的量 一级：不管有多少药物，每隔一定时间就排出一半,零级动力学过程或非线性过程 特点： 1. t1/2随剂量增加而增加 2. AUC与药物的吸收量不成比例关系 3. 药物的排泄受药物的剂量和剂型的影响 4. 可能存在其他药物对酶活力限制速率过程的竞 争性抑制作用 5. 在维持治疗时，维持剂量稍有增加就可能引起 稳态浓度的很
