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1、,成都大学 生物产业学院 刘涛 2013年5月,药物制剂设备与车间工艺设计,一、中药精制定义及概述 二、中药精制工艺分类 三、醇沉 四、超滤,内 容,定义：采用适当的方法和设备除去中药提取液中杂质的操作。,一、中药精制定义及概述,中药复方制剂中运用最为广泛的工艺是水提取，现代中制剂工艺普遍存在着药材水提液的精制纯化问题。怎样水提液进行科学合理的精制、纯化，去粗取精，既能保留中中的有效成分，又尽可能除去无效杂质，使其达到现代制的标准要求，是目前中药新制剂研究中的一个重要课题。,一、中药精制定义及概述,常用的方法有：水提醇沉淀法、醇提水沉淀法、超滤法、离心法、大孔树脂吸附法、酸碱沉淀法、萃取法等。
2、,二、中药精制工艺分类,水提醇沉法： 是先以水为溶剂提取药材有效成分，再用不同浓度的乙醇沉淀去除提取液中杂质的方法。,三、醇沉,水提醇沉法： 工艺设计依据：根据药材中各种成分在水和乙醇中的溶解性。通过水和不同浓度的乙醇交替处理，可保留生物碱盐类、甙类、氨基酸、有机酸盐等有效成分；去除蛋白质、糊化淀粉、粘液质、油脂、脂溶性色素、树脂、树胶、部分糖类等杂质。通常认为，料液中含乙醇量达到50%60%时，可去除淀粉等杂质，当含醇量达75%以上时，除鞣质、水溶性色素等少数无效成分外，其余大部分杂质均可沉淀而去除。,三、醇沉,水提醇沉法： 工艺设计依据：根据工业生产的实际情况。因为中药材体积大，若用乙醇以
3、外的有机溶剂提取，用量多，损耗大，成本高，且有些有机溶剂不利于安全生产。,三、醇沉,水提醇沉法操作要点： 1、加醇方式 分次醇沉：即每次回收乙醇后再加乙醇调至规定含醇量，使含醇量逐步提高，这样有利于除去杂质，减少杂质对有效成分的包裹一起沉出损失。 梯度递增法醇沉：即逐步提高乙醇浓度，最后才回收乙醇，其操作方便，但乙醇用量大。不管用何种加醇方式，操作时皆应将乙醇慢慢地加入到浓缩药液中，边加边搅拌，使含醇量逐步提高，杂质慢慢分级沉出。,三、醇沉,水提醇沉法操作要点： 2、冷藏与处理 加乙醇时药液的温度不能太高，加至所需含醇量后，将容器口盖严，以防止乙醇挥发。该含醇药液慢慢降至室温后，再移置冷库中，
4、于510下静置1224小时（加速胶体杂质凝聚），若含醇药液降温太快，微粒碰撞机会减少，沉淀颗粒较细，难于滤过。待充分静置冷藏后，先虹吸上清液，可顺利滤过，下层稠液再慢慢抽滤，并以同浓度乙醇适量洗涤沉淀，以减少药液成分的损失。,三、醇沉,水提醇沉法操作要点： 药液的浓缩比重可减少乙醇的用量 乙醇量的计算 慢加快搅 工艺参数优选,三、醇沉,药液的浓缩可减少乙醇的用量 加醇的方式分次醇沉或以梯度递增方式逐步提高乙醇浓度的方法进行醇沉，有利于除去杂质。 醇量的计算 冷藏与处理温度不能太高，俟含醇药液慢慢降至室温时，再移到冷库中。,三、醇沉,三、醇沉,用天然或人工合成的高分子薄膜,以外界能量或化学位差为
5、推动力,对双组分或多组分的溶质和溶剂进行分离、分级、提纯和富集的方法。 原理：选择性透过膜为分离介质，当膜两则存在某种推动力（压力差、浓度差、电位差）时，原料则组分选择性的透过膜，以达到分离、提纯的目的。,四、超滤,特点： 1、分离时无相变，特别适用于中药中热敏性物质的分离、浓缩； 2、不耗用有机溶媒，可缩短生产周期、降低有效成分的损失，减少环境污染。 3、选择性高 4、适用范围广 5、可实现连续化和自动化操作 6、易与其他生产过程匹配,四、超滤,类型：按功能分为微滤（ 0.1um）、超滤（10-100nm）、纳滤（1-10nm）、反渗透（ 1nm）,四、超滤,超滤： 超滤是一种以静压差为推动
6、力，根据相对分子质量的不同来进行分离的膜技术。它的孔径范围为10-100nm。他的分离原理近似机械筛。,四、超滤,超滤技术的优势： （l）减少工序，缩短周期，节约原料（尤其是乙醇），降低成本，生产安全性提高。 （2）能在保持原配方成分的基础上提高有效成分的含量,四、超滤,（3）去杂质效果好，能显著提高注射剂和口服液的澄明度，改善贮存稳定性。 （4）除热原效果好。 （5）除菌效果好。超滤代替加热灭菌，可避免药液受热分解，并可除去部分色素,四、超滤,2、超滤分离示意图,四、超滤,3、超滤膜结构 超滤膜上微孔具有不对称结构，在滤膜的工作面上有一层极薄的致密层，该层上微孔孔径一般小于20-150A，下
7、部为结果相对疏松的支撑层，空隙大于150A。超滤膜的锥形非对称膜结构，可使得以液体在分离过程中大分子溶质随溶液切向流经膜表面时，由于液体的快速流动使得这些物质既不能进入膜面的致密细孔，引起膜的内堵塞，又不会停留在膜面形成表面的堵塞，而小分子物质和溶剂则可在压力驱动下穿过致密层的微孔后，即能顺利穿过下部的疏松支撑层，进入膜的另一侧，从而使超滤膜在连续运行过程中保持相对较为恒定的通透量及分离效果。,四、超滤,附图：锥形结构超滤膜示意图,四、超滤,1、按照膜的材质分类及其特点,四、超滤,2、按照膜结构分类及各膜特点,四、超滤,1）操作条件温和，无相变化，适用于热敏性成份的分离； 2）分离与浓缩同时进
8、行；节约能源； 3）操作简单，滤膜可反复多次使用可实现自动化操作； 4）可滤除细菌、热原，能有效滤除药液中微粒、胶体、大分子物质 5）生产成本较高。,四、超滤,1）截留分子量：当溶液中溶质的分子量超过该数值时，采用此膜进行超滤，该溶质可基本被阻留（95%左右）。多用牛血清蛋白或PEG标定。 理解：实际上溶质分子能否通过或者通过多少，还与分子形态、溶液条件、成膜材料及膜孔径的分布差异等有关，即相同分子量的物质被截留的百分率并不完全相同。故而，截留值只是一个名义值，实际工作时还会因为不同溶液而有所差异；目前国内无统一的标准（仅有行业标准），各个膜厂家采用企业标准对自己产品的质量进行控制。 2）通透
9、量：在一定的温度和压力下，单位面积的膜在单位时间内通过超滤液的体积。,四、超滤,3）外压式（中空纤维膜）：使用中空纤维膜超滤时，药液从纤维丝外部流过，在压力的作用下，超滤液穿越膜丝，从外而内流出。 4）内压式（中空纤维膜）：使用中空纤维膜超滤时，药液从纤维丝内部流过，在压力的作用下，超滤液穿越膜丝，从内而外流出。 5）压力差：超滤膜进口与出口间的压力差（不同结构或材质的膜可承受的压力差不同）。,四、超滤,附：内压式膜组件工作原理,四、超滤,6）浓度极化：指药液经过超滤一段时间后，稀溶液已透过膜流出而被滤液浓度逐渐增大从而使滤速减慢的现象。 理解：a、对于一般溶液，在超滤过程中溶剂透过膜时所挟带
10、的溶质由于膜的拦阻在膜前累积，形成高浓度区，这些溶质以浓度差为推动力，借浓度差扩散的方式返回料液主体，从而降低了膜的截留性能。b、对于浓溶液，浓度极化现象使膜表面的溶液浓度增高，由于蛋白、多糖等有亲水基团的大分子溶质在膜表面可形成凝胶层，起到次级膜的作用，对溶剂的流动产生阻力。此时增加压力并不能增加超滤溶剂的通量，只能使凝胶层加厚，所增加的压力都消耗于克服增厚的凝胶层的流动阻力。一般可采用强化搅拌、提高流速、薄层层流等措施降低边界层和凝胶层的厚度，提高溶剂通量。,四、超滤,超滤膜设备由动力泵、粗滤设备、超滤膜组件、压力表、流量计、料液罐（冷凝系统）及管道构成。超滤膜组件有板式膜、中空纤维膜、卷
11、式膜、管式膜及陶瓷膜等类型。其中重要的组件为动力泵及膜组件等。 1）膜组件的性质要符合生产的要求（耐受温度与pH值等 ）； 2）管道钢质要求316L型材料，设备其他部位要求采用不锈钢材质，所有的阀门采用至少卫生级球阀，接触药液的垫圈最好用四氟材料； 3）流量计的范围要适宜，无死角，易清洗； 4）动力泵要求采用卫生级，无药液残留，能连续工作； 5）有充足的取样口及节制阀，便于取样； 6）设备的管道应实用，其死体积应尽量小； 7）便于清洗。,四、超滤,1）国内厂家的中空纤维膜生产技术较为成熟，其它膜的研究和生产水平还未完全成熟。中空纤维膜生产厂家以天津膜天膜公司为代表，其价格便宜，但中空纤维丝容易
12、断; 2）国外的中空纤维膜、卷式膜及板式腊等生产技术较为成熟，其特点是分了量标定准确（如Millipro公司的卷式膜及板式膜、Poll公司的板式膜及卷式膜等，其质优耐用，容易洗脱还原，但价格较贵）。 3）国内南京工业大学徐南平院士领导研究小组对无机陶瓷膜的研究较为深入，其创办的九思高科生产的陶瓷膜质量较好，但其最好的膜分离能力只能达到8-10万（50nm ），20nm的还不成熟。,四、超滤,四、超滤,四、超滤,四、超滤,四、超滤,四、超滤,超滤工艺参数的优选多以有效成份转达移率及杂质除去率及超滤时间为指标。对以下因素进行考查： 1）截留分子量（分子量越高、超滤速度越快，超滤液中的杂质就越多）；
13、 2）超滤设备（死体积越小，有效成份的转移率越高，但可能超滤越慢）； 3）前处理方式（高速离心或微滤，前处理越彻底、所含杂质越少，超滤也越快）；,四、超滤,4）操作的压力差（压力差越大，超滤速度越快，浓度极化也就越快。膜通透量下降得越快）； 5）超滤程度或方式（浓缩式超滤或稀释式超滤；收集超滤液的多少）； 6）药液的浓度与温度（药液越浓，待超药液也越少，但超滤速度也越慢。药液温度越高，超滤速度就越快，但超滤液中所含的杂技也就越多）； 7）洗膜方式（酸洗、碱洗、或其他）。,四、超滤,影响因素： 1）前处理是否充分（高速离心、粗滤）； 2）料液固含物的量； 3）料液所含物质的性质； 4）料液温度及
14、pH值； 5）超滤时回流速度与量； 6）进出口压力差。,四、超滤,操作要点 1）开机前要检查设备是否正常，膜有无破损（板式膜可用完整性测试的方法，其他以肉眼观察，结合水通透量是否异常为指标）； 2）操作过程中要注意进出口压力差是否超过要求； 3）注意料液温度不应超过或低于设定温度；（国产膜的耐受温度不超过45度，国外膜不超过60度，温度越高，超滤液中的杂质可能也就越多） 4）注意超滤液回流速度与量 5）定时测定并记录通透量,四、超滤,保养 用完后一定要清洗（清洗方式有正洗、反洗（板式膜不能反洗）。可以用0.4%的氢氧化钠溶液或0.1N的盐酸溶液清洗，还可能用稀次氯酸钠清洗，必要时可采用一定温度
15、的清洗液，温度不超过45度） 用完后一定要清洗干净（水通透量不应低于衰减期望值），并测定水的温度及记录其通透量 一周以内多用0.4%的氢氧化钠溶液保存，一月内用亚硫酸氢钠溶液（或福尔马林溶液保存）保存，每月更换一次 置于阴凉处，膜必需保持润湿状态（必要时以一定的甘油保湿），禁止结冰。,四、超滤,超滤技术在制剂领域中的运用,1）中成药的除杂（目前尚无成品运用此工艺，但可以除去多糖、树脂、鞣质等，一些陶瓷膜超滤工艺可替代醇沉工艺。） 2）多糖的提纯（香菇多糖，枸杞多糖、黄精多糖、黄芪多糖） 3）口服液或保健酒的澄清度（银黄口服液、劲酒等） 4）注射液的澄明度及安全性（热毒宁注射液等）,四、超滤,目前国内研究超滤技术较深入的科研院所,1）南京工业大学 2）天津工业大学 3）南京中医药大学 4）中科院大连物理研究所 5）中科院高能物理所 6）上海医药工业设计研究院,四、超滤,
