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1、 微球制剂的研究进展 孙海东摘 要:微球制剂一直是近些年来药剂学研究的热点。微球制剂不仅具备传统药物载体的分散、保护功能,又有缓释作用,作为当前新型药物载体具有广阔的开发和应用前景。理想的药物载体应具备以下特性:1.靶向性;2.药物释放可控性;3 药理学应是稳定且易于药物释放 4.无毒性;5 可降解。应用中的微球制剂在这些方面取得了很大的成功，取得了不错的临床疗效。加快微球制剂的研究开发,使载药系统的研究更加完善,将具有很大应用价值。关键词:微球;载药;研究Abstract: microsphere formulations has been a hot research pharmacy i
2、n recent years. Microsphere formulations not only have the dispersion and protection of drug delivery, another sustained-release effect, as the current new drug carrier has a broad development and application prospects. Ideal drug carrier should have the following characteristics: 1. targeting; 2. c
3、ontrollability of drug release; 3 pharmacology should be stable and easy-to-drug release 4 non-toxic; 5 biodegradable. application of the microsphere formulations have achieve a big success and have a good clinical effection.Fast the research of microsphere formulations to make the drug delivery sys
4、tem more complete will have a big value.Keywords: microspheres; the drug; Research 药剂学上关于微球（microspheres）的定义是指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形，一般制备成混悬剂供注射或口服用。微球粒径范围一般为 1500um，小的可以是几纳米，大的可达 800um，其中粒径小于 500nm 的，通常又称为纳米球（nanospheres）或纳米粒（nanoparticles）,属于胶体范畴。 微球制剂是指将药物与适宜的载体通过微囊化技术制得微球,再按临床不同的给药途径与用途制
5、成的各种制剂。具有能及时释放药物、维持较高的血药浓度或靶器官浓度、给药途径多样化、疗效持久、安全的优点。这类制剂的开发与应用,对于发展缓释与靶向给药系统有重要意义。本文根据国际上的一些研究,对载药微球的一些前沿进展进行概述。1 海藻酸钠（AL）/碳纳米管（CNT）微球 1.1.1 海藻酸钠微球海藻酸钠制备的微球，具有优良的生物黏附性、生物相容性，并且无毒副作用，特别是当海藻酸钠溶液滴入钙离子溶液时，很容易形成微球，该过程在非常温和的环境进行，并且是无毒反应。海藻酸钠的这种良好的成型和成膜特性，使其适于作为释放包埋药物、蛋白与细胞的微球，因此常被用作pH敏感的药物控释载体被广泛用于生物医学材料领
6、域。1.1.2 碳纳米管碳纳米管的结构类似于由碳原子形成的六边形网络片层所组成的管状中空体。碳纳米管有着不同纳米的级别：单壁碳纳米管的直径在0420 纳米，长度可达201000 纳米；多壁碳纳米管直径在14100 纳米，长度达几个微米。碳纳米管有着非常好的物理化学性能：如结构有序、机械性能好、导电性和导热性好、具有金属或半金属性能以及大的表面积。这些性状使得CNT作为一种特殊的材料应用于包括生物医学在内的各个领域中。碳纳米管用作药物、抗原和基因载体系统，是利用其细胞穿透性，并最大限度降低毒副作用。1.1.3 海藻酸钠/碳纳米管微球这项研究主要是将碳纳米管（CNT）掺入作为药物载体海藻酸钠（AL
7、）微球中来改良原有海藻酸钠微球。传统的海藻酸钠微球具有包封率低、药物渗漏大、机械稳定性差和容易发生药物突释的缺点。掺入碳纳米管后，凭借碳纳米管强大的机械性能，海藻酸钠微球内部结构的稳定性得到了很大程度上的加强。除此之外，碳纳米管的高能憎水表面增强了微球对被包埋的药物吸收性，这很大程度上缓解了药物的突释效应，微球的药物包封率也得到了显著提升。由于得到加强的微球具有较高的药物包封率和对药物较强的吸收性，使其释药周期得到了延长，达到了一个较好的缓释效果。1.2 制备海藻酸钠/碳纳米管微球的制备一共分为四步。第一步是获得均匀的 CNT 混浊液，这里需要用到一个三嵌段共聚物可 发 性 聚 乙 烯（ EP
8、E） ，将质量 10 倍于 CNT 的 EPE 与 CNT 混合，再给混合物带上电荷后加入到去离子水中并用超声波处理半小时左右。第二步是将获得的均匀的伴有 EPE 的 CNT 混浊液与海藻酸钠混合，制成 AL/CNT 溶胶。第三步将获得的溶胶注射入 0.35M 的 CaCl2水溶液中，就制得AL/CNT 微球。最后，收集得到微球并用蒸馏水多次冲洗以除去吸附在表面和内部孔内的多余离子。1.3 应用经过 X.L Zhang 等的实验发现，AL/CNT 微球很好的继承了 AL微球的 pH 敏感性。在 pH 为 1 时即胃酸水平，微球几乎不发生膨胀而在 pH 为 6.8 和 7.4 时即肠道的 pH
9、水平，能够很快地膨胀并崩解。而加入 CNT 后释药过程更加平缓作用周期更长。这样这种 AL/CNT 微球在胃肠道的持续给药方面将是有很大的应用前景。2 两亲接枝共聚物载药微球2.1.1 两亲接枝共聚物两亲共聚物是指分子结构中同时具有对两种相都有亲和性的聚合物，一般指分子结构中同时含有亲油和亲水基团的共聚物。两亲接枝共聚物则是将分别具有亲水性和疏水性的两种分子结构聚合接枝到一起使其具有两亲性。两亲接枝共聚物在载药微球的研究中有一定的应用。2.1.2 聚丙烯酸-2-羟乙酯（PHEA）-g-聚乳酸（PLLA）两亲接枝共聚物PHEA-g-PLLA两亲接枝共聚物主要是将疏水的聚L乳酸序列接枝到亲水的PH
10、EA骨架上。这种两亲接枝共聚物合成过程是以PHEA作为高分子引发剂并伴有聚L乳酸的开环加成，不需要添加任何催化剂。经过细胞活性检测，PHEA-g-PLLA两亲接枝共聚物具有非常低的毒性。2.1.3 超声分离法筛选微球众所周知，微球粒径大小控制在一定范围时具有被动靶向性，我们通常使用的方法如乳化-溶剂蒸发法，喷雾干燥法等对微球粒径的控制往往是比较粗糙的，而且这些方法一般步骤比较烦，条件比较苛刻难以控制，并且制出来的微球具有一定的细胞毒性。超声分离法克服了这些传统方法的缺点，被证明时一种快捷、无毒并且能很好控制微球粒径的方法。2.2 制备Y.X. Zhou等使用泼尼松醋酸盐作为模型药物，将PHEA
11、-g-PLLA两亲接枝共聚物和泼尼松醋酸盐共同溶解在装有二氯甲烷的烧瓶中，然后将溶剂蒸干。此时在烧瓶里留下了一层薄膜状的物质。再向烧瓶里加入6毫升的乙醇。最后用超声仪处理5分钟左右就能得到微球了。处理得到的微球一般还要经过透析以除去多余的药物。2.3 应用使用超声分离法筛选微球需要微球能够溶解在特定的溶液中如乙醇等，一般的物质很难做到，而两亲接枝共聚物就能满足这个要求。PHEA-g-PLLA两亲接枝共聚物微球使用超声分离法制备后，所得微球的粒径大小得到了很好的控制。这样制得的微球具有很好的被动靶向性，对于一些特定部位如肿瘤的治疗有很大帮助。3 载药脂质体微球3.1.1 脂质体脂质体(1ipos
12、ome)亦称类脂小球，是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，由不溶性的具有极性的磷脂质为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成。脂质体具有类似生物膜的双分子层结构囊泡，可长时间吸附于靶细胞周围，使药物充分被靶细胞、靶组织吸收。将药物做成脂质体后，具有靶向性、缓释性、组织相容性与细胞亲和性、降低药物毒性、提高药物稳定性等特点。脂质体作为新型的药物剂型可以达到提高药品安全性、有效性、稳定性和患者顺应性，降低药品不良反应的目的，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。3.1.2 载药脂质体微球（LIM）载药脂质体微球是指将载药脂质体通过蒸发溶剂的方法封装进可生物降解的聚合物大分子中形成的LIM系统
13、。目前存在的载药系统大致可分为两类：一种是以聚合物为基础的，例如微球、纳米粒、药丸等；另一种是以脂质为基础的，例如脂质体、胶束和其他一些乳剂。这两种系统都有着各自的优点和缺点，前者往往比后者稳定性高，而后者往往比前者生物相容性好。考虑到这两种中目前发展的最好的分别是微球和脂质体，而且脂质体要比微球系统要小，我们可以将载药的脂质体封装进微球中，这样可以达到一个更好的效果例如微球能够很好地保护脂质体，双层系统可以大大减少药物渗漏提高药物封装率，脂质体的引入大大减少了单独用微球封装的蛋白质多肽类药物的损失。3.2 制备3.2.1 脂质体的制备SS Feng等采用薄膜水化法来制备脂质体。将一定量的药物
14、溶于有机溶剂中，然后转移到一个小瓶子里并用氮气干燥在瓶内壁上形成一液体薄膜。再将这层液体薄膜放置在温度为4摄氏度的真空环境中一昼夜除去剩余的有机溶剂，接着这层液体薄膜用适量的钙黄绿素溶液进行溶解并旋转混合5小时，这样便得到了尺寸比较大的脂质体。最后用脂质体挤出器处理就能得到尺寸较小的脂质体了。将得到的脂质体与壳聚糖溶液混合，在脂质体表面形成一层壳聚糖保护层，保护脂质体在下面LIM制备的过程中免受有机溶剂的破坏。3.2.2 载药脂质体微球的制备SS Feng等通过修改常用的复乳法成功地制备了载药脂质体微球。在W/O乳化过程中，通常要用超声波进行处理，这对脂质体的完整性有一定程度上的破坏。这里他们
15、选择了比较温和的旋转混合的方法。还有一点改进就是在制备微球聚合物和有机溶剂的选择上，PLA-PEG-PLA和乙酸乙酯的选择将有助于增强W/O体系的稳定性。制备过程主要是将PLA-PEG-PLA和脂质体溶解在乙酸乙酯中，然后向其中加入去离子水形成W/O乳剂，这些W/O乳剂接着被逐滴滴入到聚乙烯醇（PVA）水溶液中，搅拌2分钟形成W/O/W体系。在向其中加入大量的聚乙烯醇（PVA）水溶液并搅拌直至形成固体的微球。最后将得到的微球过滤、洗涤和冷冻干燥。3.3 应用这种实现了优势互补的药物传递系统在药物传递和基因治疗方面将有一个很大的应用前景。例如LIM系统可以用来实现肿瘤治疗基因的靶向传递，将带有肿
16、瘤治疗基因的脂质体封装入20-50微米的微球中并将它们注射入肿瘤部位，由于肿瘤的化疗栓塞效应，微球将被肿瘤血管吸收，脂质体从微球中释放出来进入肿瘤细胞，从而达到治疗效果。还有治疗用的蛋白和多肽类药物微球在制备和储存以及在体内的时候经常遭到破坏。用脂质体封装药物能够将药物很好的保护起来。这都体现了LIM系统的优点。参考文献1. 韩敏,苏秀霞,李仲谨等.载药微球制剂的研究进展.2007,5: 493-4952. 单连海，郭海霞，张志斌.海藻酸钠微球的制备及对 BSA 控制释放的实验J.重庆理工大学学报(自然科学)， 2010,9:3-43. 但志刚，蔡建明，倪瑾.碳纳米管在纳米医药中的研究进展J.药学实践杂志，2008,43(10):985-991.4. X.L. Zhang et al.Alginate microsphere filled with carbon nanotube as drug carri
