重症结核病的诊治-范琳

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1、2019/5/11,1,同济大学附属上海市肺科医院 结核病临床研究中心 上海市结核病（肺）重点实验室 范 琳,重症结核病的诊治,重症结核病的概念？,影像学病灶累及的程度严重性,结核病累及的范围（全身）,严重合并症,耐药结核病,根据结核病的发生部位、病灶累及的范围程度、细菌学特征、免疫学特征、合并症、对抗结核治疗的反应等不同因素进行分级细化，旨在提高结核病的治愈率、减少远期复发率。,3,结核病的分级评估,01,03,04,02,患者的免疫反应差异 （免疫学）,患者的治疗反应差异 （治疗学）,MTB耐药程度、菌株差异（细菌学）,结核病的分级评估,临床病情的严重性 （患者的临床特征）,结核病的临床特

2、征,临床特征,影像学表现肺部病灶范围、影像学特征,是否伴随肺外结核,伴随糖尿病否,口服免疫抑制剂、合并免疫结缔组织性疾病,肝肾功能不全、药物过敏,年龄,影响抗结核疗效,肺部影像学不同,病灶累及的范围,病灶的特征：实变、硬结、肺不张等,合并纵膈淋巴结肿大、胸膜累及,空洞直径：3厘米， 3厘米 空洞数量：3个， 3个 实变：伴随大片实变，无实变 肺不张：有，无，范围的多及少 合并纵膈淋巴结肿大：有，无 结核性胸膜炎：有，无,进一步分类,空洞大小、部位、数量、壁的厚度,影像学表现举例,7,A 左肺巨大空洞，直径7厘米 B 左肺上叶少许渗出性病灶,治疗转归的差异？方案的使用差异？,8,影像学表现举例,

3、病灶分布范围的不同,病灶累及的部位不同,肺内病变,淋巴结（颈部、纵膈、腹腔、腋窝等）,颅内病变,脑膜，脑实质，脑积水等,骨 椎体，关节,腹腔,肠，肝，附件，脾，腹膜,皮肤，眼等,10,Berry MP, et al. Nature, 2010 Aug 19;466(7309):973-7,肺结核的影像学严重程度分级标准,11,合并症,无合并症,有合并症,影响用药的合并症,不影响免疫功能的合并症,影响营养状态低下的合并症,高血压、冠心病,免疫功底低下的合并症,糖尿病、免疫风湿性疾病、恶性肿瘤、服用免疫抑制剂者,肝炎、肝硬化或肝癌、肝移植术后、肾功能衰竭、高度过敏性疾病,B细胞,NK细胞,T细胞,

4、Th1, Th2, Th17, Treg等,DC细胞,其它细胞,巨噬细胞,患者的免疫反应差异 （免疫学）,13,Pasquinelli V, et al. J Immunol, 2004 Jan 15;172(2):1177-85.,结核病人对结核抗原的IFN-的分泌水平差异,14,Pasquinelli V, et al. J Immunol, 2004 Jan 15;172(2):1177-85.,15,结核病患者免疫反应差异归因于细胞表面的重要分子表达水平的差异,16,免疫功能的应答水平不同,肺部影像学重症 肺结核 肺部影像学轻症肺结核,17,免疫功能的应答水平不同,Fan L, et

5、al. Plos One. 2015, 10(5):e0127087,18,Day CL, J Immunol, 2011,187(5):2222-2232,CD4细胞分泌IL-2，IFN-, TNF-在痰菌阳性的患者中分泌水平低于痰菌阴性及LTBI者；,不同菌量负荷的患者免疫表达水平不同,19,结核抗原特异性CD8+T细胞分泌的IFN-, IL-2及TNF-在痰菌阳性的患者中表达升高,20,不同结核病患者的免疫表达不同，可能造成疗效转归的差异、对结核候选疫苗的反应差异,深入研究免疫效应表达特征具有重要的临床意义,结核病患者免疫反应差异,20%,40%,60%,80%,细菌学差异：患者耐药程度

6、不同,20%,PDR,RR,MDR,XDR,低浓度耐药,高浓度耐药,初治耐药,获得性耐药,细菌毒力,不同基因型菌株与宿主的作用差异,细菌抗原的未知因素,细菌致病性,细菌学差异因素,23,Geffner L，et al. Infect Immun. 2009 Nov;77(11):5025-34,M菌株是弱的菌株以及Ra菌株、H37Rv菌株刺激下免疫表达差异，MDR-TB患者在M菌刺激下CD8细胞/脱颗粒活性下降。,24,M菌株刺激的PPD+者的CD8+T 细胞增殖及颗粒溶解活性均下降。,Geffner L，et al. . PLOS ONE, 2014 May 16;9(5):e97837,P

7、PD-,PPD+,25,耐多药结核病,病变持续进展，长期高负荷带菌状态,细菌耐药，无有效方案进行治疗,结核病变,病灶广泛、空洞、组织毁损,T细胞免疫、B细胞免疫、固有免疫等反应特征,不同基因型可能 诱导不同免疫应答,MDR-TB与不同的免疫调控之间的关联,MDR-TB免疫表达特征,decrease,decrease,increase,increase,患者的抗结核治疗反应的差异,多种因素可能干扰患者的抗结核治疗的疗效，除了病灶特征、耐药、合并症、药物不良反应等因素外，仍然有许多未知因素导致患者的抗结核疗效及好转速度差异较大,宿主的生物利用度、血药浓度、药物代谢速度等,免疫反应的差异,细菌方面的

8、未知因素,可能的基因遗传背景的不同,28,病灶吸收好转的速度缓慢,治疗0个月,治疗2个月,治疗6个月,治疗11个月,治疗14个月,29,治疗0个月,治疗3个月,治疗6个月,治疗6个月,手术切除4个月,病灶吸收好转的速度缓慢,免疫受损结核病患者的治疗研究,慢性肝病合并结核病的治疗研究,糖尿病合并结核病的治疗研究,重症结核病的治疗研究,肺外结核的治疗研究,综合评估的临床应用,不同分级的治疗,。+微观基础研究,精准治疗,31,规 范 诊 治,病情评估,并 重,抗结核药物的研制,对 吡 环 硫卡 乙 卷 链 氨氨 紫 异嗪 丝 异那 胺 曲 利 霉 柳硫 霉 烟酰 氨 烟霉 丁 霉 福 素 酸脲 素

9、肼胺 酸 胺素 醇 素 平 1944 1946 1950 1952 1955 1956 1961 1962 1966,利福喷丁,左氧氟沙星,1986年 1998年,对氨基水杨酸异烟肼,1959年,抗结核药物复合制剂,1991年,TMC 207,2012年,德拉马尼,2014年,氯法齐明,1954年,抗结核药物分组-国内2015年指南在 2014 WHO guideline修订的基础上,异烟肼,渗透性强,胞内外杀菌强,异烟酸和肼 的缩合物,服药后1-2小时 血浓度高峰,4-8mg/kg（成人）,胸腹水、 脑脊液浓度高,70%从肾脏排泄,耐药稳定性差,异烟肼 Isoniazid,迄今为止最强的抗结

10、核药物,5-10mg/kg（小儿）,药理机制：抑制结核分枝杆菌的脱氧核糖核酸的合成,利福平（Rifampicin）,药理作用：广谱杀菌剂，与依赖于DNA的RNA多聚酶的亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，阻断RNA转录过程。,全杀菌药,渗透性强， CNS为血浓度的50%,单用极易 产生耐药性,8-10mg/kg （成人）,10-20mg/kg (儿童）,容易引起肝损,容易过敏反应,胃肠道中吸收良好,脂溶性，容易进入细胞内杀灭细菌,服药后体液呈桔红色,从胆和肠道代谢,Rpt,半合成广谱杀菌剂，其作用机制与利福平相同， 最低抑菌浓度（MIC）0.12-0.25mb/L，比利福平强2-10倍,在肝

11、脏中代谢，不良反应较RFP少,利福喷汀在胃肠道的吸收缓慢， 本品在体内分布广，尤其肝组织中分布最多 其次为肾，其他组织中亦有较高浓度， 但不易透过血脑屏障,01,02,03,04,利福喷汀（环戊哌利福霉素）,空腹服用，每周两次给药,RFB,组织渗透性强,治疗MAC/NTM,胞内浓度高于胞外,肝脏代谢,白细胞减少、 胃肠道反应,广谱抗生素,部分MDR-TB 仍有活性,对CYA3A4诱导活性 低于RFP,利福布汀 Rifabutin,与RFP具有81-88%的交叉耐药性,HIV或精神病合并用药 的影响较RFP低,药理机制：与RFP相似，但脂溶性强于RFP,01,02,03,04,05,06,主要在

12、肝脏中代谢，具有肝毒性，发生肝损的概率相对多,通过肾小球滤过排泄,20-30mg/kg，成人,仅在pH偏酸时（pH5.6）有抗菌活性，胞内酸性环境发挥作用。,口服后吸收迅速而完全,可渗透入脑脊液，浓度与血浓度相近,吡嗪酰胺，Pyrazinamide,PZA,药理：干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，使细菌利用氧障碍,07,容易引起高尿酸血症、关节酸痛,01,02,03,04,05,06,口服胃肠道吸收佳,渗透性好，容易进入细胞内，但不能穿透血脑屏障,.,乙胺丁醇，Ethambutol,抑菌剂，干扰细菌RNA的合成,胸腹水中浓度低，脑脊液中低,肾功能减退者半衰期延长,经过肝脏代谢，肾脏排泄,视神经损伤：视

13、力疲劳、视物模糊,07,15-25mg/kg （成人及儿童）,EMB,01,02,03,04,05,06,链霉素，Streptomycin,Sm,对MTB具有强大的抑菌作用，半杀菌剂,细胞外碱性环境发挥作用,不容易穿透细胞膜，对于酸性环境下的细菌无作用,肌肉注射吸收佳，容易穿透入体液，浓度较高。但不易进入脑脊液,可穿透进入胎盘,注射后以原性从肾脏排出。具有肾毒性。,15-20mg/kg.日（成人）,04,03,PAS，对氨基水杨酸钠,迅速弥散至肾、肺和肝组织，在肝中代谢，经肾小球滤过和肾小管分泌迅速排出,静脉针剂和口服制剂，作为二线抗结核药物治疗MDR-TB,PAS,04,03,02,01,对

14、氨基水杨酸异烟肼，Pasiniazide,一分子异烟肼与一分子的PAS化合物，非物理混合物，本质是异烟肼的PAS盐，独立合成的药物。,体外实验表明有较强的抗结核活性。增强异烟肼效力。,不良反应比异烟肼加PAS单独合用小,二线抗结核药物，对异烟肼耐药菌株仍有良好的抗菌活性。,04,03,02,01,氟喹诺酮类抗生素,药理机制：抑制细菌的DNA旋转酶而是DNA复制受阻，导致DNA降解,第一代：萘啶酸、吡咯酸（不用）,第二代：吡哌酸（肠道杆菌属、粘质沙雷菌）,第三代：氟派酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星（光学活性的氧氟沙星L型异构体，日本研发）,05,第四代：加替沙星、莫西沙星,结构中加入氟原子,

15、04,03,02,01,氟喹诺酮类抗生素,浓度依赖性，抗结核治疗时候应单次足量给药,肺组织、唾液、痰液等的浓度高于血浆浓度,用于部分初治肺结核（一定限定条件下）,治疗MDR/XDR-TB的核心药物,05,长期使用不良反应：关节肌肉酸痛、跟腱炎,04,03,02,01,氨基糖苷类药物（卷曲霉素）,肌肉注射，少经过胃肠道吸收，多肽类抗生素，不能渗透入脑脊液,以原形从肾小球滤过，有肾毒性,与阿米卡星、卡那霉素 具有单向交叉耐药性,治疗MDR/XDR-TB的核心药物，6-8个月,对结核分枝杆菌具有抑制作用，但是机制不明,04,03,02,01,丙硫异烟胺,Pto,对结核分枝杆菌具有很强的抑制作用，低浓度抑菌、高浓度杀菌。异烟酸的衍生物。,抗结核作用机制不明，但是较一线抗结核作用弱。,主要的二线抗结核药物，用于治疗MDR/XDR-TB，不能用于初治肺结核治疗方案的制定,主要的不良反应：肝脏毒性、过敏、胃肠道反应,04,03,02,01,丙硫异烟胺,Pto,对结核分枝杆菌具有很强的抑制作用，低浓度抑菌、高浓度杀菌