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1、1 OF 23DATE药厂纯水注射用水系统设计指引REV. 0药厂纯水注射用水系统技术手册工程资源处/ 技术中心2 OF 23DATE药厂纯水注射用水系统设计指引REV. 0目 录页次1. 制药用水分类 .32. 水质标准 .33. 制水应用 .74. 制药用水系统设计 .74.1 水质处理.84.2 管路设计.135. 水系统验证 .215.1 常见验证项目检测内容.225.2 验证步骤.22附录 1 某纯化水验证文件 附录 2 某注射用水验证文件3 OF 23DATE药厂纯水注射用水系统设计指引REV. 0水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。1. 制药
2、用水分类及水质标准制药用水(工艺用水) 分类：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。饮用水（Potable-Water）通常为自来水公司供应的自来水 或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-2006生活饮用水卫标准。按 2005 中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。 纯化水（Purified Water）纯化水在医药工业洁净厂房设计规范中也被称为去离子水、蒸馏水。为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。其质量符合二部纯化水项下的规定。注射用水（Water for Injection）为纯化水经蒸馏所得
3、的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合二部注射用水项下的规定。灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。其质量符合灭菌注射用水项下的规定。2. 制药用水的水质标准 饮用水：应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准 （GB5749-2006）纯化水：应符合2005 中国药典所收载的纯化水标准。 药典描述：1）酸碱度：取本品 10ml，加甲基红指示液 2 滴，不得显红色；另取 10ml，加溴麝香草酚蓝指示液 5 滴，不得显蓝色。 4 OF 23DATE药厂纯水注射
4、用水系统设计指引REV. 02 ）氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各 50ml 第一管中加硝酸 5 滴与硝酸银试液 1ml，第二管中加氯化钡试液 2ml，第三管中加草酸铵试液 2ml，均不得发生浑浊。3 ）硝酸盐：取本品 5ml 置试管中，于冰浴中冷却，加 10%氯化钾溶液 0.4ml 与 0.1%二苯胺硫酸溶液 0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸 5ml，摇匀，将试管于 50oC 水浴中放置 15 分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液取硝酸钾 0.163g，加水溶解并稀释至 100ml，摇匀，精密量取 1ml，加水稀释成 100 ml，再精密量取 10 ml 加水稀释成 100
5、 ml 摇匀，即得（每 1 ml 相当于 1gNO3）0.3ml，加无硝酸盐的水 4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0。000006% ） 。 4 ）亚硝酸盐：取本品 10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1100）1ml 及盐酸萘乙二胺溶液（0.1100 ） 1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液取亚硝酸钠 0.750g（按干燥品计算） ，加水溶解，稀释至 100 ml，摇匀，精密量取 1 ml，加水稀释成 100 ml，摇匀，再精密量取 1 ml，加水稀释成 50 ml，摇匀，即得（每 1 ml 相当于 1gNO2）0.2ml ，加无亚硝酸盐的水 9.8
6、ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%） 。5） 氨：取本品 50ml，加碱性碘化汞钾试液 2ml，放置 15 分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵 31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成 1000ml）1.5ml ，加无氨水 48ml 与碱性碘化汞钾试液 2ml 制成的对照液比较，不得更深（0.00003%） 。6 ）二氧化碳：取本品 25ml，置 50ml 具塞量筒中，加氢氧化钙试液 25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。 7 ） 易氧化物：取本品 100ml，加稀硫酸 10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸 10
7、分钟，粉红色不得完全消失。8） 不挥发物：取本品 100ml，置 105oC 恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在 105oC 干燥至恒重，遗留残渣不得过 1mg。9 ）重金属：取本品 40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5 ）2ml 与硫代乙酰胺试液 2 ml，摇匀，放置 2分钟，与标准铅溶液 2.0ml 加水 38 ml 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005% ）10 ） 微生物限度 取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录 J） ，细菌、霉菌和酵母菌总数每 1ml 不得过 100 个。5 OF 23DATE药厂纯水注射用水系统设计指引REV. 0注射用水：应符合 2000
8、 中国药典所收载的注射用水标准 。 1） pH 值：应为 5.07.0。2） 氨：取本品 50ml，加碱性碘化汞钾试液 2ml，放置 15 分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵 31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成 1000ml）1ml ，加无氨水 48ml 与碱性碘化汞钾试液 2ml 制成的对照液比较，不得更深（0.00002%） 。 表 1：纯化水水质标准： 项 目 中国药典（ 2000 年版）欧洲药典（ 2000 年增补版）美国药典（第 24 版） 来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或
9、欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得性状 无色澄明液体，无臭、无味 无色澄明液体，无臭、无味 酸碱度 pH 符合规定 氨 0.3g/ml 氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定 硝酸盐 0.06g/ml 0.2g/ml 重金属 0.5g/ml 0.1g/ml 铝盐 生产渗析液时需控制此项目 易氧化物 符合规定 符合规定 总有机碳 0.5mg/L 0.5mg/L电导率 2S/cm 4.3S/cm(20) 符合规定细菌内毒素 0.25E.U./ml 无菌检查 符合规定（用于制备无菌制剂时控制）微生物超标纠正标准 100 个/ml 100 个/ml6 OF 23DATE药厂
10、纯水注射用水系统设计指引REV. 03） 细菌内毒素：每 1m 中含内毒素量应小于 0.25EU。4） 微生物限度 取本品至少 200ml，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录 J） ，细菌、霉菌和酵母菌总数每 100ml 不得过 10 个。5）氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧二碳、易氧化物、不挥发物与重金属 照纯化水项下的方法检查，应符合规定。表 2：注射用水标准 项 目 中国药典（ 2000年版） 欧洲药典（ 2000 年增补版）美国药典（第 24 版） 来源 本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求
11、的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得性状 无色澄明，无臭、无味 无色澄明，无臭、无味 pH 5.0-7.0 氨 0.2g/ml 氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定 硝酸盐 0.06g/ml 0.2g/ml 重金属 0.5g/ml 0.1g/ml 铝盐 用于生产渗透液时需控制此项目 易氧化物 符合规定 符合规定 总有机碳 0.5mg/L 0.5mg/L电导率 1.1S/cm(20) 符合规定细菌内毒素 0.25E.U./ml 0.25E.U./ml 0.25E.U./ml无菌检查 符合规定（用于制备无菌制剂时控制）微生物超标纠正标 10 个/ml 10 个/ml7 OF 23D
12、ATE药厂纯水注射用水系统设计指引REV. 0准 注释： 欧洲药典中 TOC 和易氧化物项目，可任选一项监控。 美国药典中规定：企业自用的注射用水（原料）监测 TOC 和电导率，商业用的注射用水应符合无菌注射用水的试验要求。表中所列为企业自用注射用水的监测项目。 微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。灭菌注射用水：1）pH 值 应为 5.0-7.0（附录 H） 。2）氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸辣盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属与细菌内毒素 照注射用水项下的方法检查，应符合规定。其他
13、应符合注射剂项下有关的各项规定。 （附录 B）3. 制药用水的用途 饮用水：饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。制备纯化水的水源纯化水 ：纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用药材的取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。用作溶剂、稀释剂或精洗用水，一般应临用前制备。制备注射用水的水源。注射用水：注射用水可作为配制注射剂用的溶剂或稀释剂及注射用容器的精洗。也可作为滴眼剂配制的溶剂。灭菌注射用水：主要
14、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。4. 制药用水系统设计4.1 水质处理 4.1.1 纯化水处理工艺流程本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不8 OF 23DATE药厂纯水注射用水系统设计指引REV. 0含任何附加剂。（摘自药典第二册）在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应0.5M.CM/25 ；去离子水必须用饮用水为水源，经离子交换后制备。离子交换柱的组合方式，以能符合纯水质量标准为原则。 蒸馏水水质应符合中国药典标准。 蒸馏水可用饮用水经蒸馏而制备。 传统工艺 原水原水加压泵多介质
15、过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器一级反渗透 设备中间水箱中间水泵离子交换器纯化水箱纯水泵紫外线杀菌器微孔过滤器用水点推荐新工艺 原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器第一级反渗透PH 调节中间水箱第二级反渗透纯化水箱纯 水泵紫外线杀菌器 微孔过滤器用水点新工艺 原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器一级反渗透机中间水箱中间水泵EDI 系统纯化水箱纯水泵紫外线杀菌器微孔过滤器用水点9 OF 23DATE药厂纯水注射用水系统设计指引REV. 04.1.2 注射用水处理工艺流程本品为纯化水经蒸馏所得的水。蒸馏过程通过加热蒸发、汽液分离、冷却来达到去除化学物质、微生物、热源。蒸馏设备按照蒸馏方式分为塔式、多效式 、压气式
