仿制药生物等效性试验指导原则(日本)

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1、1药食审发第 1124004 号文2006 年 11 月 24 日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长 签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在 1997 年 12 月 22日医药审发第 487 号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000 年 2 月 14 日医药审发第64 号文“含量规格不同的口服固体制 剂生物等效性 试验指导原则”、2000 年 2 月 14 日医药审发第 67 号文“口服固体制 剂更改处方后生物等效性 试验指导原则”、2001 年 5 月 31 日医

2、药审发第 786 号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003 年 7 月 7 日药食审发第 0707001 号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3 和4。其中所附事 项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。序1此次变更的指 导原则(1) 仿制药生物等效性试验指导原则(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2以上各指 导原则的执行时间自 2006 年 11 月

3、 24 日起执行。但原指 导原则仍可并行使用至 2007 年 11 月 24 日。2附件-1仿制药生物等效性试验指导原则目 录 1 序言 2 专业术 用语 3 试验部分A口服普通制剂与肠溶制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1试验 方法1）试验计 划2）试验 例数3）受试 者4）给药 条件a. 给药量b. 给药方法 单次给药 多次给药5）测定a. 体液采集b. 采集次数与时间c. 检测组分d分析方法6）停止 给药时间2评 价方法1）等效性 评价参数指 标2）生物学同等性判定范围3）统计 学分析4）同等性判定III. 药力学试验3IV. 临床试验V. 溶出度 试验1试验次数2试验时

4、间3试验条件1）酸性 药物制剂2）中性或碱性 药物制 剂、包衣制剂【注解 】 所 谓药 物的酸碱性通常是 针对 其解离常数 (pKa)而言的。 pKa 7 的称 为 酸性 药 物、 pKa 7 的称 为 碱性 药 物， pKa 的大小又可反映酸碱的 强 弱。 对 于酸性 药 物，pKa 越小、酸性越 强 ；对 于碱性 药 物， pKa 越大，碱性越 强 。3）难溶性 药物制剂4）肠溶制 剂4溶出曲 线相似性的判定VI. 生物等效性试验结果记录事项1试样2试验结 果1）目的与宗旨2）溶出度 试验结果3）生物等效性 试验结 果4）药 力学试验结果5）临 床试验结果B口服缓（控）释制剂I. 参比制剂

5、与仿制制剂II. 生物等效性试验1试验 方法2. 评价方法1）生物等效性 评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度试验1试验次数42试验时间3试验条件4溶出曲 线相似性及同等性的判定V. 生物等效性试验结果记录事项C非口服制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度替代试验（或称为“放出试验”）及物理化学常数测定V. 生物学同等性试验结果记录事项D可豁免生物等效性试验的制剂附录表 简写参数一览表图 1 生物等效性 试验实 施逻辑树图 2 溶出曲 线相似性的 判定逻辑树图 3 口服缓 （

6、控）释制剂 溶出曲线同等性判定逻辑树【说明】 日文排版与我国不同、首行缩进 1 个字体，故本译文沿用了此格式。56 1 序 言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE 试验”）实施办法细则。BE 试验的目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度（以下简称“BA 试验”）的比较测定来比较实实践现。如 BA 试验难以进行，原则上可采用临床试验、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外， 对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于与 BE 试验的成功在一定程度上具有极为重要的 辅助指示作用相关性，故本原则中还专门收载了溶出度试验研究内容。 2 专业术语专业

7、用语本原则中所使用到的部分专业术语专业用语含义如下：生物利用度(BA)：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量生物学同等性制剂：生物利用度相同的治疗效果相同的制剂：顾名思义。治疗效果相同的制剂：顾名思义、不做翻译。原研制剂：作为创新药一类新药批准的制剂或者准备作为创新药一类新药申请的制剂。仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同的制剂；、且在用法用量上也亦一致的制剂。 3 试验部分内容A口服普通制剂与肠溶制 剂I 参比制剂 【注解 】与试验制剂（即分别对应于针对“原研制剂”与“仿制制剂”）原则上取原研制剂 3 批，在下列溶出介质 或 中、按照本文第 3 章， A. V

8、. 项下的溶出度试验条件进行试验参数测定（但仅做桨板法、50 转的条件， 测定 6 个单位的样品即可），选7取溶出曲线结果中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”） 【注解 】。 质量标 准或试验方法中已有溶出度 检验项目 的， 则选取该溶出介质。 在第 3 章，A. V. 项下的溶出度试验介质中，只要有 1 个批号样品平均溶出率达 85以上，则选取溶出速率最慢的溶出介 质；如对于任何 1 个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达 85时，则选取溶出速率最快的那个介质。对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采

9、用替代的物理化学试验，再根据试验结果随后再选取具有中间特性的批号作为标准批号。对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验， 选取适当的批号作为标准批号即可。试验用仿制制剂样品最好是在今后大生产工业化生产规模条件下生产出来的。但由于通常较难以实现，故采用不少于为今后大生产工业化最大生产规模的 1/10 亦可！。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可以小于此规定。同时， 用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后大生产工业化生产规模的工艺制剂工艺必须和用于生物等效性试验的样品相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的

10、差异应在 5%以内。II生物等效性试验1试验 方法（略） 【注解 】1）试验计划【注解 四】（略）2）受试者例数对于 BE 试验同等性的判定、需要一定数量的 试验例数。由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。8“追加试验”的例数为本试验的一半（即 10 例）。本 试验 一般为 20 名受试者（10 名一组），如进行“追加试验”则可得到 30 名受试者试验数据。当 BE 试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行 BE 试验的判定了。3）受试者

11、【注解 】1）试验计划（略）2）受试者例数（略）3）受试者 【注解】【注解 】在 “受 试 者的 选择 上 ”、日本的作法不像我国那 样 1均 选 取健康成年男性、而是根据溶出度比对试验结 果有 选择 性地 选 取受 试 者（ 详见 下列内容和附 图 1生物等效性 试验实 施 逻辑树 ），故笔者翻译 了 这 段内容。原则上选取健康成年志愿者。但当该药物的适应症人群仅针对为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第 3章，A. V. 项下的溶出度比对试验结果中，两制 剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别* a，即就应选取这一特定该药物的适应人群人群作为 BE 试验的受试者 【注解 】。

12、当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第 3 章，A. V. 项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在 pH6.8 溶出介质条件下（对于碱性 药物、则是 pH3.06.8 ）两制剂间的溶出曲线存在显著性差别（又称“特异性差别”）* b，即应选取胃酸缺乏者作为 BE 试验的受试者。但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为 BE 试验的受试者。注 a 类显著性差别的含义有以下两种情况：第一种情况：对于速释制剂、两者（制 剂）间有一者平均溶出率达 80的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到 50%的情况。但当两制 剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达 5%的时间点）的均值差在 10

13、 分钟以内、且两者在延迟时间点之后的 15 分钟内平均溶出率均能达 85%以上时，仍 认为两者间的溶出特性没有显著性差别。另外，当一者的平均溶出率在 15 分钟时已达 85%以上，而另一者的平均溶出率对于前者9平均溶出率为 85%的时间点、尚在 60%以下时， 则认为有显著性差异。第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达 80%，且在结束时间点两者的平均溶出率差在 60以上的情况。但如两者在规定时间内均达不到 20%时，由于无法 进行适宜的比较，即可看作两者间无显著性差 别。b 类显著性差别的含义：在 pH6.8 溶出介质条件下两制剂间 存在显著性差别（对于碱性药物则是 pH3.06.8

14、 ）、而在其他溶出介 质条件下均未有显著性差 别；此时又称“特异性差别”。但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差 别更甚时 ，就不能称之为“特异性差别”了！第一种情况：对于速释制剂、两者（制 剂）间有一者平均溶出率达 80的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到 50%的情况。但当两制 剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达 5%的时间点）的均值差在 10 分钟以内、且两者在延迟时间点之后的 15 分钟内平均溶出率均能达 85%以上时，仍 认为两者间的溶出特性没有显著性差别。另外，当一者的平均溶出率在 15 分钟时已达 85%以上，而另一者的平均溶出率对于前者平均溶出率为 85

15、%的时间点、尚在 60%以下时， 则认为 有 显著性差异。第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达 80%，且在结束时间点两者的平均溶出率差在 60以上的情况。但如当两者在规定时间内均达不到 20%时，由于无法 进行适宜的比较，即可看作两者间 无显著性差别。b 类显著性差别的含义：在 pH6.8 溶出介质条件下两制 剂间存在显著性差别（对于碱性药物则是 pH3.06.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差 别更甚 时， 则又就不能称之为“特异性差别”了！对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免勿选用健康人

16、群，而选用该药物适应症人群作为 BE 试验的受试者。 对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。 【注解 】【注解 】(1)半衰期 长 的 药 物如地塞米松磷酸 钠 、硫酸阿托品、 盐 酸溴已 环铵 等，研究者在 试验进 行前 应 注意 查询 。(2)体内清除率通常女性低于男性，且均随着年 龄 的增 长 而降低。故此 处应 尽可能地 选 取18 22 岁 的男性10试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。4）给药条件（略）5）测定a. 体液采集：原 则上采集血液，不过有时也会采集尿液。 （略）b. 采集次数与 时间：当将血液作为体液采集对象时，对于 Cmax、AUC 等评价指标，需要一定数量的采集数据：即将给药前 1 个点、达峰时 1 个点