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1、对抗生素类药物缓控释制剂的认识齐鲁石化医院集团中心医院 郭作兵随着药效学、药动学的研究深入将抗生素类药物分为时间依赖性抗生素、浓度依赖性抗生素及有时间依赖又具有浓度依赖的抗生素。时间依赖性抗生素如一内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMPSMZ等。本类抗生素到达临界浓度后，再加大浓度杀菌作用并不增加，药物进入菌体停留时间短，多无PAE，浓度降至MIC浓度，才能杀灭细菌。这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程，随致病菌敏感性不同有所差异。MIC时间至少是给药间隙的40-50或60-70，最好是 85以上，可达临床细菌学治愈。浓度依赖性抗生素如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素和甲硝唑
2、等。它们的浓度越高杀菌作用越强，并表现持续长久的药效及PAE及PALE与PASME(抑菌浓度下的抗生素后效应)。体外抗菌试验、动物感染模型与人体试验均显示其PKPD的模型的PD参数为CmaxMIC与AUC24MIC，均可使细菌清除并能预防治疗中耐药菌产生。对于此类药物，提高疗效的关键在于加大剂量。抗生素类药物是目前临床上应用最广泛的药物，其缓释制剂如同其他药物一样，已经有头孢氨苄、头孢克罗、环丙沙星、阿昔洛韦、克拉霉素上市，也有大量品种处于开发研究的不同阶段，如氧氟沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素等。抗生素类药物口服缓控释制剂的研究最初更多的局限于时间依赖型抗生素。在20世纪70-80年代日本、美国
3、先后开始研制头孢菌素、大环内酯类的缓释制剂，例如日本Shionogi公司研制的头孢氨苄缓释胶囊、美国Lilly公司开发的头孢克洛缓释片、美国AbboR公司研制的克拉霉素缓释片等。这类制剂延长了体内药物浓度超过MIC的时间，不仅提高了药物的杀菌活性，而且提高了服药的依从性。而在我国，研究抗生素类药物缓释制剂则起步较晚，20世纪90年代上海医药工业研究院率先成功研制了国内第一个抗生素缓释制剂头孢氨苄缓释胶囊，随后又开发了头孢克洛缓释胶囊。目前国外应用抗生素缓释制剂已经超过50，而我国却还不到10。2002年12月13日，美国FDA批准德国Bayer公司研发的盐酸环丙沙星缓释片(500mg)上市，氟
4、喹诺酮类缓释制剂的研究开发逐渐成为国内外关注的热点。随着印度Ranbaxy 制药有限公司研制的盐酸环丙沙星缓释片及氧氟沙星缓释片(400rag)在国内外上市后，我国也有多个单位开始研究氟喹诺酮类药物的缓释制剂，包括盐酸环丙沙星缓释片、盐酸环丙沙星缓释胶囊、氧氟沙星缓释片、氧氟沙星缓释胶囊等。 ，一、 抗生素类药物缓释制剂的开发目的如同其他类药物一样，抗生素类药物缓释制剂的开发目的如下：1通过特殊的设计，减慢药物活性成分的释放，减低药物活性成分的吸收，使血药峰浓度Cmax降低，减少不良反应发生率和或强度。2缓释作用使得制剂具有较稳定和较长时间的治疗作用，减少给药次数，提高依从性。3适应临床治疗需
5、要。缓释制剂的依从性好，作用平缓，比较适用于一些慢性疾病的长期治疗。这些目的的根本点在于安全有效的同时，又使得药理活性最佳化，这是关键。二、抗生素类药物缓释制剂的药理基础和特性抗感染类药物抗生素类药物种类繁多，作用机理各异，为达到安全有效、又兼顾药理活性最佳化，哪一类药物比较适宜发展为缓释制剂?不是所有的抗生素类药物都能实现安全有效和药理活性最佳化，开发缓释制剂，应特别注意抗生素类药物的药理基础和特性，一般应考虑的主要因素包括：1消除半衰期。半衰期的长短，直接关系到开发的合理性，过长、过短的半衰期都不适宜开发。太长无必要，太短则需增大缓释制剂的药量才能达到缓释作用，如此则存在着安全性问题。一般
6、而言，一天用药多次、半衰期为212小时的药物，比较适宜开发为缓释制剂。此时，尚需注意消除半衰期和生物有效期是否一致。对于消除半衰期短，而生物有效期过长的药物，则同样无开发的必要性。2首过效应。一般而言，缓释制剂的释放速度较普通制剂慢很多，首过效应明显，则缓释制剂的生物利用度下降，影响治疗的有效性。3治疗范围和作用强度。治疗范围和作用强度与药物的安全性密切相关。缓释制剂虽然可以降低C max，降低不良反应，但由于缓释制剂的药量都大于单次用量，一旦发生突释，则易引起严重不良反应。此外，如果难以判断治疗范围，有效浓度不能确定，则开发为缓释制剂的危险性较大，且也不能科学建立释药速度的有效控制，无法实现
7、缓释机制。4药物在胃肠道的溶解性和吸收特性。缓释制剂的释放依靠其在胃肠道的溶解和扩散来实现，且吸收无局限性。如果溶解较低、释药量较少、存在特定的吸收部位，则难以达到缓释制剂的开发目的。对于一天给药一次的缓释制剂，此更为重要。5抗生素类药物的特性。抗生素类药物不同于其他类药物，其有着独特的药理特性。主要有：51药效学指标MIC(最小抑菌浓度)和MBC(最小杀菌浓度)作为最常用的单点指标而广泛应用。药物浓度在MIC以上时，细菌的生长受到抑制，在肉眼观察下未见细菌生长，是抗菌活性的主要定量指标。浓度达到MBC时，则9999的细菌被杀死，也是抗菌活性的主要定量指标。这两个指标反映在体外的抗菌活性，但与
8、体内的作用方式不同，不能完全反映其作用。时间杀菌曲线作为综合指标，反映药物与细菌接触后不同时间点的细菌计数，可以综合反映药物的作用情况，包括耐药性。PAE(抗生素后效应)反映抗生素作用后细菌再生长延迟相，表示了持续抑菌作用。该效应强者，可以延长给药间隔，保持一定的治疗效果。52耐药性问题抗生素类药物不同于其他药物，使用不当会引发耐药性，限制临床使用。滥用和小剂量接触是引起耐药性的主要因素。三、 根据药代药效(PKPD) 研究设计缓释工艺（一）时间依赖性抗生素这抗生素需要持续长时间保持MIC浓度，才能杀灭细菌，PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程，随致病菌敏感性不同有所差异。1头孢氨苄
9、缓释片头孢氨苄为第一代口服头孢类抗生素，半衰期短，普通制剂需每日服药四次。何海燕等制备了头孢氨苄缓释片,人体生物利用度研究表明，该缓释片与普通胶囊比较，口服后能明显推迟达峰时间，并降低峰浓度(P001)，AUC无显著性差异，相对生物利用度为(10490835)。缓释胶囊头孢氨苄缓释制剂在酸性和碱性介质中都应有适当的释放速率才能保证其生物等效性。汪茂先等采用先制微丸再包控释膜的方法制备头孢氨苄缓释微丸，再装入胶囊。其体外释药速率在酸性和碱性介质中相当，均符合Higuchi方程。2头孢克罗缓释片头孢克罗是新型口服半合成头孢菌素，其缓释片与常释剂相比，峰浓度较低，但MRT和T12明显延长，使得它在体
10、内维持有效血药浓度时间延长，每日服药2次可取得普通胶囊给药34次相似的疗效，而且不存在蓄积现象，从而不会加速细菌耐药性的出现。3克拉霉素缓释片徐冬羽等研制了一日一次的克拉霉素HPMC凝胶骨架型缓释片，该缓释片在家犬进行的初步药动学研究试验表明，单剂量口服后测得的药动学参数与国外参比制剂的相接近，相对生物利用度为933，初步认为两种制剂生物等效。(二)浓度依赖性抗生素该类抗生素浓度越高杀菌作用越强，并表现持续长久的药效及PAE及PALE与PASME(W抑菌浓度下的抗生素后效应)。体外抗菌试验、动物感染模型与人体试验均显示其PKPD的模型的PD参数为CmaxMIC与AUC24MIC，均可使细菌清除
11、并能预防治疗中耐药菌产生。对于此类药物，提高疗效的关键在于加大剂量。也就是说浓度依赖型抗生素血药浓度越高，其杀菌力和杀菌范围越大。喹诺酮类药物制成缓释制剂的目的主要是：1.不降低疗效的前提下减少给药次数，使血药浓度更加平稳，降低不良反应发生率。2. 较快获得较高的血药峰浓度，以期较好的临床疗效并不易引发耐药。1. 盐酸环丙沙星缓释片2002年通过美国FDA批准上市的盐酸环丙沙星缓释片商品名Cipro XR，其用法用量和适应症为“口服500mg 每日一次共3天用于治疗急性单纯性尿路感染” ；其药剂学特点是一种双层薄膜衣片，含有速释和控释两层，其中速释部分约占总剂量的35，控释部分约占总剂量的65
12、，这种设计可以使速释层迅速溶解并在上消化道吸收，控释层经过一个延长的时期使药物达到一定的血药浓度水平。2. 氧氟沙星缓释片印度Ranbaxy制药有限公司随之研发了氧氟沙星缓释片，该产品于2006年在中国上市，商品名咧为Zanodn OD，用法用量为“口服400mg每日一次，10日一疗程”，适应症为“适用于敏感菌所致的单纯性和复杂性泌尿道感染”。四缓释制剂的适应症由于缓释制剂与原速释制剂相比药物的体内药动学发生了很大的变化，所以适应症不可简单认为与原速释制剂相同，而应该经过严格的期临床研究证实安全有效方可确定。缓释制剂更适于用药时间较长的感染。以上认识仅供参考，请司主任多指导。谢谢！2010年10月29日
