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1、PARAMOUNT POINTBREAK PRONOUNCE AVERPERL,贝伐珠单抗及培美曲塞在NSCLC 治疗相关临床研究,NP-AVS-2015.04-017 Valid Until 2017.04,声 明,本幻灯片仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流. 详细处方信息，请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书. 罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用. 如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系: 医学信息官(MIO): C; 021-28922999选择7,Luis Paz-Ares, etc.,PARAMOUNT 一项一线培美曲塞联合顺铂治疗非鳞晚期NSC
2、LC患者后培美曲塞对比安慰剂维持治的 III期临床试验最终OS结果,57%患者一线治疗后nonPD进入随机分组 随机开始维持治疗，两组的平均治疗周期都是4周期 培美曲塞的维持治疗中，37%的患者完成了6周期维持治疗 从维持治疗开始的mPFS (pem)3.9m vs(pl)2.6m(独立评估) HR=0.64 95%CI ( 0.51-0.81)P值=0.0002,分层因素: PS(0 vs 1) IIIB vs IV CR/PR vs SD,PARAMOUNT: 研究设计,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,主要终点: PFS
3、次要终点: ORR AE OS,PARAMOUNT: 基线状况,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 治疗终止概况,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 随机时起的PFS(观察者),1. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl. 18 Pt II): 788s (Abs. CRA7510) 2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2012;
4、 30 (Suppl. 18 Pt II): (Abs. LBA7507),PARAMOUNT: 随机开始的OS,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 18 Pt II): (Abs. LBA7507),PARAMOUNT: 从一线诱导化疗开始的OS,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: OS亚组分析,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 一线治疗后CR/PR vs
5、SD亚组OS,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 安全性,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 结 论,该研究结果显示非鳞晚期NSCLC患者一线接受培美曲塞治疗后继续使用培美曲塞维持治疗对比安慰剂能显著改善患者的生存期 该生存获益在亚组分析中亦有相同的结果(一线治疗后CR/PR组和SD组) PARAMOUNT是第一个原药维持治疗的研究，支持其作为一种治疗模式在晚期NSCLC患者的治疗进程中,Luis ,et,al,2012,A
6、SCO,oral abstract session,7507#,Q&A,Q1: 怎么看待与比较POINTBREAK研究与PARAMOUNT研究? PARAMOUNT研究的OS结果另人印象深刻，这与安维汀的OS结果有何关联? 两个研究结果不能一起比较 研究目的不同， 本研究旨在评价一线贝伐为基础的两种化疗方案诱导治疗后，单药或双药维持治疗的疗效，其临床疗效来自于诱导和维持两人个阶段. 而PARAMOUNT是一个维持治疗阶段的研究，只是评估维持阶段的疗效 . 研究组别不同，PARAMOUNT没有评价培美联合贝伐的疗效. 入组人群不同，POINTBREAK入组了一线的患者， PARAMOUNT是一个
7、维持治疗阶段的研究，入组的是维持治疗阶段的患者. PARAMOUNT: 随机时起的PFS. 在PARAMOUNT研究中，仅57%接受培美曲塞/顺铂诱导治疗的患者在4个周期后实际达到疾病控制并可接受维持治疗. 我们要明白PARAMOUNT 研究的中位OS结果是在接受维持治疗的非疾病进展人群中获得的. 该结果并不能反映诱导治疗4个周期前疾病进展无法接受维持治疗患者的OS情况.,Q&A,Q1: 怎么看待与比较POINTBREAK研究与PARAMOUNT研究?PARAMOUNT研究的OS结果另人印象深刻，这与安维汀的OS结果有何关联? 当讨论安维汀与培美曲塞联合治疗时: 近期来自III期AVAPERL
8、研究的数据表明，对安维汀/培美曲塞/顺铂诱导治疗后接受安维汀+培美曲塞维持治疗的患者，其PFS达到前所未有的改善，为10.2个月. 这在与PARAMOUNT进行比较时有利，在后者中相似患者人群的中位PFS为6.9个月. 含安维汀方案可提供最长的总生存，对于接受延续安维汀维持治疗的患者OS可超过18个月.,接上页,Q&A,Q2 : ASCO大会上公布的PARAMOUNT研究结果表明什么? 2012年ASCO大会上公布的结果表明，培美曲塞+ BSC维持治疗与安慰剂+ BSC相比存在显著OS差异，且前者OS结果更好. 在美国和欧洲已批准培美曲塞化疗用于一线和维持治疗.,Q&A,Q4: 怎么看待安维汀
9、与培美曲塞联合治疗?是否有任何证据可以为该两种药物联合治疗的耐受性提供支持? 当然，维持阶段的耐受性对于患者也至关重要. 在AVAPERL研究中，安维汀+培美曲塞维持治疗的耐受性良好，安维汀相关毒性的发生率较低. 安维汀+培美曲塞组中，患者平均接受11个周期的安维汀+培美曲塞联合治疗. 作为维持治疗，安维汀并未显示任何累积毒性. 另外，在PARAMOUNT研究中延长化疗时间作为维持治疗可显著增加3/4级AE的发生率，例如: 贫血(6.4%)、中性粒细胞减少(5.8%)和乏力(4.7%). 这可导致18%的患者治疗终止. 延续安维汀维持治疗是一种循证治疗策略.,Q&A,Q5: 怎么样看待本研究中
10、3个月的OS获益? 该研究的主要终点为中位PFS，而与安慰剂相比，培美曲塞组的PFS改善仅为5周. 超过该数值的任何差异均可能是由于后线治疗所致. 限制在4个周期的铂类双药诱导治疗并非为相应患者的标准治疗; 因此，相对于标准治疗安慰剂组患者可能被认为“治疗不足”. 维持治疗研究中设置安慰剂对照要求在开始二线治疗前进行等待，直至满足疾病进展的RECIST 标准; 例如，肿瘤生长但不足20%的患者可能无法开始二线治疗.,Q&A,Q6: PARAMOUNT研究的OS结果与AVAPERL研究报道的OS结果有何关联? PARAMOUNT和AVAPERL都是同药维持的临床研究，AVAPERL研究的主要终点
11、为PFS，OS为次要终点，但是该研究并不具有足够的统计效力进行组间OS比较在维持治疗. 安维汀组从诱导开始的中位OS为15.7个月，而安维汀+培美曲塞组的中位OS为19.8个月，虽然没有统计学差异，但是优于对照组近4个月. PARAMOUNT研究OS为(16.9月 vs 14月)但是有统计学差异，可以考虑为样本量的关系，PARAMOUNT共计入组939例NSCLC患者，且在维持阶段即随机后为2: 1重新分配入组.,POINTBREAK 培美曲赛/卡铂联合贝伐珠单抗后培美曲赛联合 贝伐珠单抗维持治疗与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗后 贝伐珠单抗维持治疗IIIB或IV期非鳞NSCLC的随机III期研究
12、,治疗 直至PD,治疗 直至PD,主要终点: OS 次要终点: ORR, 疾病控制率, PFS, TTP, 安全性, QoL, 药代动力学, 转化性研究 分层因素: 疾病分期, 可测量, ECOG PS, 性别,POINTBREAK 贝伐珠单抗联合培美曲塞的III期研究,贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 + 培美曲塞q3w (n=442),贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w(n=298),贝伐珠单抗 15 mg/kg + 培美曲塞 q3w(n=292),贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 +紫杉醇 q3w (n=443),R,既往未经治疗 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC (n=
13、900),1: 1,PI: J Patel,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: 最终患者分布,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,*部分患者缺少这些特征的数据; 计算相应的%. AJCC TNM 肺癌分期系统第六版. ITT=意向治疗,POINTBREAK: 基线特征* (ITT),Patel JD, et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: 药物暴露,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: OS (ITT),Patel JD, et al. 2012 IASLC.
14、,POINTBREAK: PFS (ITT),Patel JD, et al. 2012 IASLC.,探索性非随机亚组分析,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,POINTBREAK: OS (维持治疗人群),POINTBREAK: PFS (维持治疗人群),Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,POINTBREAK: 后续治疗(ITT),*显示了任意组3%患者接受的全身治疗方案，多西他赛与培美曲赛的使用组间有显著性差异,POINTBREAK: 可能与一个研究药物相关的CTCAEs* (安全性人群),
15、*CTCAE version 3. =组间3/4级毒性有显著性差异. 血栓事件. 最大级别为2级,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,*这些数值从ITT人群计算而得,POINTBREAK: 支持治疗,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: 结 论,培美代替紫杉醇+贝伐诱导治疗后，接着用培美+贝伐维持治疗晚期非鳞NSCLC患者， 与E4599研究设计的A+方案相比， OS未见获益 E4599研究设计的A+方案(Avastin 15 mg/kg q3w +卡铂 +紫杉醇)仍然是一线治疗非鳞NSCLC的标准方案 贝伐作为一线标准治疗NS
16、CLC的地位没有改变，接受贝伐维持治疗的晚期肺腺癌患者的OS可超过18个月 贝伐被证实可联合紫杉醇+卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗NSCLC患者 没有发现新的安全性问题，不良事件与Avastin以前的临床研究中观察到的是一致的.,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,Q&A,Q1: 研究设计的目的是什么? POINTBREAK研究是礼来和罗氏共同发起的一项优效性研究，是在美国开展的多中心随机开放的三期临床研究，共入组了939名未经治疗的非鳞晚期NSCLC. 主要目的是为了证实贝伐/培美/卡铂诱导治疗后用贝伐珠单抗+培美维持治疗这一方案是否优于贝伐/紫杉/卡铂诱导治疗后用贝伐单药维持方案(E4599方案).,Q&A,Q2: 研究设计的缺陷是什么? 一个研究只要研究目的是明确的，且研究结果可以回答试验设计之初的研究目的，就不 存在大的缺陷. POINTBREAK研究比较的是两种治疗方案(一线+维持: 贝伐/培美/卡铂诱导治疗后用贝伐珠单抗+培美维持治疗 V
