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1、1,第四章 缩合反应,Condensation Reaction,2,缩合反应： 两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。,本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应,3,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 （羟醛缩合）,定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）,4,无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合,机 理 a： 碱催化,5,H2SO4 HCl TsOH,第一节 -羟烷基、卤烷
2、基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合,机 理 b： 酸催化,6,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）,7,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）,应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产,8,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合,a 与含-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）,9,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之
3、间的缩合,应用,10,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合,b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）,11,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合,12,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 iii)含不同-H 醛酮之间的反应,a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）,13,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,1 Aldol缩合 iii)含不同-H 醛酮之间的反应,b 烯胺法：（
4、 想让哪个-H活化就让它与 反应）,14,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,2 不饱和烃羟烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇 缩醛）,15,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,2 不饱和烃羟烷基化（Prins）,如果用HCl作催化剂则生成,16,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,3 芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 -羟基酮,机理（关键：如何来制造一个碳负离子）,17,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,当R为吸电子基团时有利于反应,18,
5、第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,4 Reformatsky（雷福尔马特斯基） 反应 醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到b-羟基酸酯。,19,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,机理,20,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、-羟烷基化,应用,21,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应),作用与意义,22,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,Blanc氯甲基化反应可用于延
6、长碳链,23,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）,24,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱,三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,25,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,机理,26,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,影响因素:,27,第一节 -羟烷
7、基、卤烷基、氨烷基化反应 三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,例:,28,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,例 取代基定位效应,29,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,抗疟疾药常洛林,30,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 三 -氨烷基化反应（Mannich反应）,Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂,31,氟西汀(Fluoxetine)，选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药,32,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应 一、 -羟烷基化反应,芳烃的 -羟烷基化，芳烃F-C烷
8、基化的一种,33,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应 二、 羰烷基化反应 1、Michael反应,二、 -羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成,电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等 碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱 催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱,34,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应 二、 羰烷基化反应 1、Michael反应,不对称酮的Micheal加成,35,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应 二
9、、 羰烷基化反应 1、Michael反应,Micheal反应的应用,36,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应 二、 羰烷基化反应 1、Michael反应,Micheal反应的应用,37,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Wittig 反应）,Wittig试剂,Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃,硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：,38,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,制备,RX： R
10、Br,溶剂：Et2O 苯 DMF DMSO,碱： NaNH2 RONa n-BuLi,39,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Witting 反应机理,40,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Witting 反应的应用（增长碳链）,41,第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应）,Witting 反应的应用（增长碳链）,42,合成实例,抗艾滋病药:叠氮胸苷(Zidovudine) J. Saunders, Top Drugs Top Synthetic Routes, p73,43,44,Horn
11、er Reaction,膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃.复杂结构烯烃的制备,45,合成实例,Loratadine(氯雷他定)的合成，治疗过敏性鼻炎及相关症状,J. Saunders, Top Drugs Top Synthetic Routes, p65,46,47,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等,含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到a,b-不饱和化合物。,48,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化
12、 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）,位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,49,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）, 酸性很强-活泼,例：,50,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）, 活性稍弱于,例：,51,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）, 用醇钠强碱作催化剂,例：,52,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（
13、Knoevenagel）,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧， 是合成，-不饱和酸的较好方法之一,例：,53,Amlodipine,54,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 2 Stobbe Reaction,55,Sertraline,56,第三节 亚甲基化反应 二. 羰基-位的亚甲基化 3. Perkin Reaction,57,机理,58,第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）,、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）,59,第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）,通式：,R1、R2最好有一个是芳基或是,、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）,醛、酮在强碱
14、作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）,60,第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）,机理:,61,第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）,例:,62,第五节 环加成反应,Diels-Alder反应（双烯合成）,63,第五节 环加成反应,Diels-Alder反应反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：,64,第五节 环加成反应,Diels-Alder反应 取代丁二烯的结构对反应速率的影响： 带吸电子基反应活性减小，但给电子基反应活性增加（反应速率比较见表4-2） 两个双键必须是顺型,65,第五节 环加成反应,Diels-Al
15、der反应的反应机理：协同反应。 前线轨道理论： 最高占有轨道HOMO, 最低空轨道LUMO,66,第五节 环加成反应,Diels-Alder反应的立体化学： 顺式原理 内向加成规则 不对称成分加成定位：1-取代丁二烯与丙烯酸及其酯反应，优先生成1，2定位产物，与取代基的性质无关：2-取代丁二烯与丙烯酸及其酯反应，有先生成1，4定位产物，与取代基的性质无关。,67,第五节 环加成反应,Diels-Alder反应的应用 合成带有不同官能团的环状化合物 含有杂原子的二烯或亲二烯也能发生Diels-Alder反应 分子内Diels-Alder反应制备多环化合物，如番木瓜酮、麦角酸的合成。,68,第五节 环加成反应,1，3-偶极环加成反应,69,第五节 环加成反应,1，3-偶极环加成反应可用来合成五元杂环，机理与Diels-Alder反应类似,70,第五节 环加成反应,65-70,71,第五节 环加成反应
