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1、第二章 口服药物的吸收,第二章 口服药物的吸收,目的与要求,掌握：1.影响药物消化道吸收的生理因素 2.影响药物消化道吸收的药物因素 3.影响药物消化道吸收的制剂因素 4.药物的跨膜转运机制 5.促进药物吸收的方法 熟悉：1.胃肠道的结构、功能及药物的吸收过程 2.口服药物制剂产生不同药效、毒副反应及其作用快慢的原因 了解：1.生物膜的结构 2.运用消化道药物吸收特性，设计和开发新药的可能性,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,吸收：药物从给药部位向循环系统转运的过程 主要吸收部位：胃、肠、口腔、皮肤、肌肉、肺泡、鼻黏膜的上皮细胞 吸收的重要性：除静脉给药不需要经过吸收，对于其他 所有的给药方式
2、，吸收是药物发挥全身作用的首要条件,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,三种制剂的药-时曲线,吸收速度是影响药物毒性或疗效的重要因素,最小中毒浓度,最小有效浓度,时间,血药浓度,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,一、生物膜的结构与性质,生物膜=细胞外表面的质膜+各种细胞器的亚细胞膜,A 细胞膜 B 腔膜 C 线粒体膜 D 消化泡（次级溶酶体） E 内质网膜 F 分泌泡,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（一）生物膜的结构,膜脂(lipid) 蛋白质：分为内在蛋白与外周蛋白 糖类：大多与膜蛋白结合，少数与膜脂结合,磷脂 糖脂 胆固醇,磷脂结构式,（一）生物膜的结构经典模型,第一节 药物的膜转运与胃
3、肠道吸收,脂质双分子层 两个脂质分子尾尾相连形成对称的膜结构，中间形成疏水区 膜蛋白分布在脂质层的两侧 膜上分布有许多带电荷 的小孔，水分能自由通过,（一）生物膜的结构液态镶嵌模型,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,液态镶嵌模型不能说明具有流动性的膜质在变化过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性,晶格镶嵌模型：具有流动性的脂质呈小片的点状分布，流动性仅是局部的,（一）生物膜的结构晶格镶嵌模型,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）生物膜性质,1.膜的流动性,在膜内作侧向扩散或侧向移动；围绕与膜平面垂直的轴作旋转运动； 围绕与膜平面垂直的轴左右摆动；膜脂沿纵轴的上下振动； 在脂双层中作翻转运动；
4、烃链围绕C-C键旋转而导致的异构化运动,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,2.膜结构的不对称性,糖类在膜上的分布全部都处于细胞膜的外侧,膜中蛋白质可分为外周蛋白和内在蛋白,（二）生物膜性质,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）生物膜性质,3.膜结构的半透性,脂溶性药物易通过 小分子水溶性药物经含水小孔吸收 蛋白质可与药物可逆结合，作为载体,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（三）膜转运途径,1.细胞通道转运,2.细胞旁路通道转运,药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞被吸收 是多数药物吸收的主要途径,一些小分子经过细胞间连接处的微孔（0.40.8nm）进入体循环 是小分子水溶性药物
5、的吸收途径,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,二、药物转运机制,被动转运,主动转运,脂溶性 水溶性,细胞外 细胞内,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（一）被动转运,非解离型的脂溶性药物可溶于液态脂质膜中，容易透过生物膜。绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收为此机制。,1.单纯扩散,2.膜孔转运,上皮细胞的微孔是水溶性小分子药物的主要吸收途径。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子，有利于阴离子通过。,被动转运的特点？,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）载体媒介转运,某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度向低浓度扩散的过程 具有结构特异和饱和现象 促进扩散比单纯扩散速度快得
6、多,1.促进扩散,2.主动转运,借助载体或酶促系统，药物从膜低浓度向高浓度转运。 是人体重要的物质转运方式，一些必需物质如氨基酸、单糖、水溶性维生素及一些弱电解质的离子型以此机制转运,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）载体媒介转运,2.主动转运,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（三）膜动转运,指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（入胞）或释放到细胞外（出胞）的过程。 入胞作用对蛋白质和多肽类药物的吸收非常重要 可分为胞饮和吞噬两种方式,出胞,胞饮 吞噬,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（三）膜动转运,三、胃肠道的结构与功能,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,胃 大肠 小肠,第一节
7、药物的膜转运与胃肠道吸收,（一）胃,上皮柱状细胞,肌层,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,（二）小肠,PH值约为6，分十二指肠、空肠和回肠；有许多环状褶襞，其上布满了绒毛，绒毛上有微绒毛，表面积巨大，为消化和吸收的主要部位，各种吸收均有,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,PH值为8，无环状皱襞和绒毛，故吸收面积有限，主要吸收水分和电解质，以及贮存和排出粪便 结肠是特殊的给药部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。,（三）大肠,第二节 影响药物吸收的生理因素,消化系统因素 循环系统因素 疾病因素,胃肠液的成分与性质 胃排空和胃空速率 肠内运行 食物的影响 胃肠道代谢作用的影响,胃肠血流速度
8、肝首过作用 淋巴循环,生理因素,第二节 影响药物吸收的生理因素,一、消化系统因素,（一）胃肠液的成分与性质,PH值：影响药物稳定性；影响药物解离程度，从而影响被动转运，但不影响主动转运 胆酸盐：增加溶解度 酶：酶解作用 粘蛋白：结合阻止吸收,第二节 影响药物吸收的生理因素,（二）胃的排空和胃空速率,胃的排空：胃内容物从幽门排至小肠上部。 胃空速率：胃排空快慢。,胃排空速度对药物吸收的影响： 主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收 药物进入小肠快，起效快 少数在特定部位吸收的药物，如VB2的吸收 不耐酸的药物降解，生物利用度,第二节 影响药物吸收的生理因素,（二）胃的排空和胃空速率,影响胃排空的因素,第
9、二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠内运行,小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、粘膜与绒毛运动）可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。 某些药物可影响肠道运行速度： 使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收 使速率（灭吐灵），药物吸收 结肠的向下推进与混合运动,第二节 影响药物吸收的生理因素,（四）食物的影响,食物能消耗胃肠内水分，使胃黏液减少，固体制剂的崩 解、溶出 食物可增加胃肠道内容物的黏度，使药物扩散,延缓或减少药物的吸收,-脂肪类食物可促进胆汁分泌，胆酸盐具有表面活性作用， 可增加难溶性药物S、 -食物降低胃排空可延长溶出
10、较慢的药物在胃内滞留时间 -进食后组织器官血流量，药物的生物利用度,促进药物的吸收,第二节 影响药物吸收的生理因素,（四）食物的影响,第二节 影响药物吸收的生理因素,（五）胃肠道代谢作用的影响,消化道黏膜内存在着各种消化酶和肠道菌丛产生的酶，会使药物尚未被吸收就发生代谢而失去活性。称为“胃肠道首过效应”。,第二节 影响药物吸收的生理因素,二、循环系统因素,被胃、小肠、大肠吸收的药物随血液循环进入肝门静脉，再进入体循环被转运到机体各部位 对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、膜孔转运药物） 血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥，吸收量） ； 对小肠吸收影响不明显。,（一）胃肠道
11、血流速度,第二节 影响药物吸收的生理因素,使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，被降解而失活。 胃肠道 肝门静脉 体循环 （酶,细菌） （肝代谢） 首过效应 药物代谢 血药浓度 药物疗效 首过效应明显的药物有吗啡、哌替啶( 度冷丁) 、可的松、利血平、 美托洛尔、沙 丁胺醇( 舒喘灵) 、硝酸甘油 、肼苯达嗪、哌甲酯( 利他林) 、氟尿嘧啶 、丙米嗪、利多卡 因、青霉素、普萘洛尔、异丙基肾上腺素、阿司匹林等。,（二）肝首过效应,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠肝循环,从胆汁排出的药物，先贮存在胆囊中，然后释放进入十二肠。有些药物可由小肠上皮细胞吸收，有些在肝代谢为葡萄糖醛酸结合
12、后的代谢产物，在肠道菌丛水解成母体药物而被重吸收，这些直接或间接在小肠、肝脏血循环，称为肝肠循环。 肠肝循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。,肠肝循环现象在药动学上表现为在药时曲线上出现双峰现象； 肠肝循环现象在药效学上表现为药物的作用时间明显延长。,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠肝循环,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠肝循环,雌三醇的肠肝循环,第二节 影响药物吸收的生理因素,（三）肠肝循环,第二节 影响药物吸收的生理因素,（四）淋巴循环,对大分子药物的吸收起主要作用 经淋巴吸收的药物不经过肝脏 脂肪能加速淋巴液流动，使药物淋巴系统的转运量增加 淋巴转运对在肝中易代谢的药物的吸
13、收及一些抗癌药的定向淋巴吸收和转运有重要意义,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,胃酸分泌长期减少的贫血患者用铁剂及西咪替丁治疗时，吸收缓慢 腹泻时肠内容物快速通过小肠 甲状腺机能不足儿童VB2吸收增加 幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收 手术切除部分小肠的患者，对药物吸收不好 肝硬化患者，相当多胃肠道血液通过门脉外循环直接进入体循环而绕过门静脉，药物生物利用度增加,偏头痛、帕金森征、胃溃疡、抑郁症、创伤或手术后，可使胃排空时间延长； 甲亢、疤疹样皮炎、小肠憩室及焦虑、兴奋状态，均可使胃肠蠕动增快，缩短胃排空时间。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,1.影响胃排空时间,
14、多种疾病可影响胆汁分泌，因为胆酸盐是脂肪的乳化剂，所以胆汁分泌减少，就使脂肪不能形成微乳粒被吸收而出现脂肪泻，形成多种物质的吸收障碍，除了脂溶性维生素A、D、E、K外，还有维生素B12、叶酸及铁、钙等的吸收，均明显减少。 此种病人对脂溶性高的药物（如地高辛）难以吸收，而对略溶于水的药物如头抱拉定则无影响。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,2.影响胆汁分泌,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,3.胃切除术后,胃切除术后病人，由于胃中缺乏内因子（一种糖蛋白），维生素B12 不能与之结合而缺乏保护会迅速地被破坏，于是出现维生素B12吸收障碍，人体贮存的B12约可供用23年，以
15、后，此种病人，应每月补给维生素B12 100ug（每人日需量约为 12ug），否则易出现神经系统症状。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,4.年老体衰多病者,年老体衰及长期多病者，其酶系统及主动吸收机制均低于正常人，其用药量应适当减小，同时也应注意营养物质的适当补给。如老年体弱者，由于血脑屏障减退，安定类药物的用量应低于正常人，如每晚服用一片（2.5mg）即可，如仍按正常人量每晚服二片给药，则次日即有昏昏欲睡之困倦感。这些病人的钙、铁及维生素类的主动吸收也明显减弱，也应适当补充。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,5.肝病患者,由于普萘洛尔在这类病人使用时经肝的首过效应减弱（正常者约为60），于是血清中的有效血浓度急剧升高，使其心脏抑制作用增强而导致心功能不良，进一步使脑供血急剧下降，出现头晕、头疼甚至昏迷等症状，是为普萘洛尔型肝性脑病。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,6.性激素分泌低下者,卵巢功能不全（如巧克力囊肿）及老年妇女等闭经者，其性激素分泌低下或缺失，而维生素D的肾转化必需有性激素参与，故此类病人易由于维生素D的代谢障碍而导致骨质疏松症。此时应及时补给适量的性激素，如尼尔雌醇，也应同时补给适量的维生素D。,第二节 影响药物吸收的生理因素,三、疾病因素,7.慢性肾衰,药物与白蛋白结合的亲和力下降，使得弱酸药
