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1、 21 22 April 2014, Shanghai 全自动配液系统全自动配液系统 的应用与实践的应用与实践 Speaker : 李青山李青山 Company: 上海东富龙科技股份有限公司上海东富龙科技股份有限公司 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 配液系统风险分析配液系统风险分析 自动配液系统概述自动配液系统概述 清洗灭菌验证工艺清洗灭菌验证工艺 案例分析案例分析 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 配液系统风险分析配液系统风险分析 1 1 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 临床临床 不良反
2、不良反 应应 配液系统：是药品质量控制的直接源头配液系统：是药品质量控制的直接源头 1 1、原料、辅料、注射用水、气体、原料、辅料、注射用水、气体 2 2、材质风险：配液罐的材质；管路、阀门材质；过滤器材质、材质风险：配液罐的材质；管路、阀门材质；过滤器材质 3 3、系统管路、阀门泄漏构成的风险、系统管路、阀门泄漏构成的风险 4 4、罐体内表面、管路内表面处理不达标，盲段死区的风险、罐体内表面、管路内表面处理不达标，盲段死区的风险 5 5、 SIPSIP灭菌不彻底灭菌不彻底的风险的风险 6 6、 CIPCIP清洗不彻底清洗不彻底的药物交叉污染风险；的药物交叉污染风险； 一、污染类风险一、污染类
3、风险 1 1、搅拌速度和时间不够造成药液不均质的风险；、搅拌速度和时间不够造成药液不均质的风险； 2 2、温度变化造成药液变性的风险；、温度变化造成药液变性的风险； 3 3、PHPH调节不当产生药液质量变化的风险；调节不当产生药液质量变化的风险； 4 4、系统的非密闭性造成的风险；、系统的非密闭性造成的风险； 5 5、配制过程数据没有自动记录、配制过程数据没有自动记录 二、功能性风险二、功能性风险 三、人员操作风险三、人员操作风险 人员操作不规范造成的风险人员操作不规范造成的风险 颗粒物产生、颗粒物产生、 残液难洗残液难洗 药性变化药性变化 ？！？！ ISPE CHINA ANNUAL CON
4、FERENCE 2014 自动配液系统概述自动配液系统概述 2 2 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 一、全自动配液系统的基本流程一、全自动配液系统的基本流程 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 可验证的自动清洗系统可验证的自动清洗系统 按品种设置的自动药液配制控制按品种设置的自动药液配制控制 配料系统全自动的在位配料系统全自动的在位SIP控制控制 自动进液、自动补水、自动称重、自动搅拌、自动保压、自动药液传输、罐自动进液、自动补水、自动称重、自动搅拌、自动保压
5、、自动药液传输、罐 体恒温自动控制体恒温自动控制 日本专利的自动清洗球，罐体清洗无死角；按验证工艺自动管路清洗、自动取日本专利的自动清洗球，罐体清洗无死角；按验证工艺自动管路清洗、自动取 样阀清洗、自动过滤器壳清洗、罐体自动清洗，每一道工序清洗效果自动确认。样阀清洗、自动过滤器壳清洗、罐体自动清洗，每一道工序清洗效果自动确认。 配料系统中各种介质管路的在线自动配料系统中各种介质管路的在线自动SIPSIP，各种过滤器的在线，各种过滤器的在线SIPSIP； 配液全系统的密闭性在线自动检测配液全系统的密闭性在线自动检测 在每一次在每一次SIPSIP开始以前，配液系统在线自动气密性检测；开始以前，配液
6、系统在线自动气密性检测； 药液过滤器在线完整性自动测试药液过滤器在线完整性自动测试 过滤器药液过滤后的在线自动测试；过滤器在线过滤器药液过滤后的在线自动测试；过滤器在线SIPSIP后的自动润湿、自动完后的自动润湿、自动完 整性测试整性测试 二、全自动配液系统的功能介绍二、全自动配液系统的功能介绍 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 三、全自动配液系统的优势三、全自动配液系统的优势 稳定的产品配制与生产过程 清洗灭菌的彻底性、可重复性、可验证性 系统的清洗灭菌记录等工艺参数不可更改， 更好的法规符合性 模块化的设计与生产制造，保证设备的设 计精度与制作质量 电气控
7、制一键式操作，减少人为干预 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 固定式喷淋球：根据罐体的开孔数量、尺寸、位置不同，针对 每一个罐体个性配制个性配制，非通用型。 旋转式喷淋球：磨削、微粒、耗材 喷淋球设计喷淋球设计 喷淋球三维设计图 喷淋球安装图 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 手动手动 半自半自 动动 自动自动 全自全自 动动
8、 四、配液系统发展趋势四、配液系统发展趋势 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 清洗灭菌验证清洗灭菌验证 3 3 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 分段式分段式清洗，易清洗、易验证、节约用水清洗，易清洗、易验证、节约用水成本成本 各个罐体单元可以单独实现在线清洗灭菌各个罐体单元可以单独实现在线清洗灭菌 管道清洗水流速度1.5m/s1.5m/s以上，利用管路内的乱流动能进行清洗，确保清 洗效果； 无菌空气吹扫，无菌空气吹扫，减轻每次清洗时的负荷； CIP清洗检查，以前期清洗验证数据和在线电导率计检测的电导率值电导率值符合 进水电导
9、率值为依据，确保清洗效果的均一性均一性和可重复性可重复性； 充分考虑罐体与管路清洗的要求，在程序与硬件配制上确保清洗效果的可可 验证性验证性与可重复性； 将清洗设计为配方管理配方管理，可以定制每台罐体的清洗配方。 清洗验证清洗验证 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 清洗验证清洗验证 涂色检查 清洗水压力、时间确认 清洗水电导率确认 白色不脱落纤维布擦拭确认 清洗验证清洗验证 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 配料系统配料系统SIPSIP设计原则：设计原则： 各个罐体单元可以实现单独灭菌各个罐体单元可以实现单独灭菌。 通过自动阀
10、的切换，系统的罐体与管路逐一升温，之后再全 部升温并进行温度保持灭菌。 温度计位置温度计位置：罐体底部、过滤器出口以及管路的末端均设置 有温度变送器，监控SIP灭菌温度以及冷却温度。 在系统灭菌设计中，充分考虑气阻造成的灭菌死角，采用无采用无 空气滞留的配管分布，空气滞留的配管分布，在系统内达到充分的升温效果。 灭菌设计为配方管理配方管理方式，可以定制每台罐体的灭菌配方。 药液过滤器的灭菌采用正向灭菌正向灭菌的方式，以减少灭菌时对滤 芯的损坏。 灭菌验证灭菌验证 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 SIP（在线灭菌）确认的目的是为了检 测系统结构对于纯蒸气的流通
11、性是否良好， 当供给源头压力达到指定数值后，系统内 部所有监测点是否全部能够达到 121。 一般情况下只需要通过触摸屏确认 P&ID图中相关检测点传感器数值， 并通过打印记录仪记录曲线图。 灭菌验证灭菌验证 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 SIP验证验证 管路温度点检查验证 系统温度探头测试验证 灭菌验证灭菌验证 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 案例分析案例分析 4 4 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 一、隔离器对接方案一、隔离器对接方案 直接称量、落料直接称量、落料 ISPE CHIN
12、A ANNUAL CONFERENCE 2014 直接称量、预溶解、气体压送落料直接称量、预溶解、气体压送落料 一、隔离器对接方案一、隔离器对接方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 二、预灌针方案二、预灌针方案 混悬液的配制 适用于小试或者中试的产品 无菌原料粉料投料方案 粉料的分散方案：剪切、均质、研磨 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 三、无菌冻干粉针方案三、无菌冻干粉针方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 系统自动CIP、SIP 药液自动配制、自动过滤、自动灌装 设有脱碳循环以及0.
13、45um预过滤器 两级除菌过滤器SIP后在线完整性检测 三、无菌冻干粉针方案三、无菌冻干粉针方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 抗肿瘤产品无菌冻干粉针抗肿瘤产品无菌冻干粉针 系统自动CIP、SIP 药液自动配制、自动过滤、自动 灌装 设有脱碳循环以及0.45um预过滤 器 罐体夹套带有热水与冷水介质， 保证罐体的精确控温 两级除菌过滤器SIP后在线完整性 检测 药液低温灌装，温度为510C， 药液管路以及缓冲罐带保温 三、无菌冻干粉针方案三、无菌冻干粉针方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 最终灭菌产品最终灭菌产品 系统
14、自动CIP、SIP 药液自动配制、自动过滤、自 动灌装 设有脱碳循环以及0.45um预过 滤器 两级除菌过滤器SIP前在线完整 性检测 四、安瓿水针方案四、安瓿水针方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 四、安瓿水针方案四、安瓿水针方案 一套配液系统同时对应两台灌 装机； 与灌装机联控进行药液输送与 清洗灭菌。 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 四、安瓿水针方案四、安瓿水针方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 原料为单一品种 系统自动CIP、SIP 药液自动配制、自动过滤、自动灌 装 脱炭循
15、环以及0.45um预过滤器 除菌过滤器SIP后在线完整性检测 罐体夹套带有热水与冷水介质，保 证罐体的精确控温 五、中药注射剂方案五、中药注射剂方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 五、中药注射剂方案五、中药注射剂方案 多种原材料的精制工艺 精制单元，不同原料的收率 板框过滤工艺 超滤工艺 固含量检测与PH调节工艺 温控（加热、冷却、保温、 冷藏等） ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 系统自动CIP、SIP 药液自动配制、自动过滤、自动灌装 罐体夹套带有热水与冷水介质，保证罐 体的精确控温，药液配制精确控温1C 无菌投料以及实罐灭菌工艺 五、生物疫苗方案五、生物疫苗方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 六、大输液配液方案六、大输液配液方案 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 六、大输液配液方案六、大输液配液方案 系统自动CIP、SIP 药液自动配制、自动过滤、自动灌装 两级除菌过滤器SIP前以及生产后在线完整性检测 两级双管板式热交换器，实现对WFI的连续冷却， 保证药液配制的WFI的温度 配制用的盐酸采用蠕动泵上料 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 六、大输
