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1、阿司匹林肠溶制剂的研究进展摘 要：本文综述了近年来阿司匹林肠溶制剂的各种剂型及其研究进展，指明了阿司匹林的研究趋势和发展方向，从而达到提高阿司匹林的药效和生物利用度并且降低其胃肠道等不良反应的目的。关键词：阿司匹林；肠溶片；肠溶胶囊；肠溶滴丸；肠溶微囊；肠溶缓释制剂阿司匹林又名乙酰水杨酸，在 1897 年由德国化学家 Felix Hoffmann 博士首次合成 。为经典的非甾体抗炎药，其药效主要与剂量有关。大剂量服用可以消炎；中剂量服用可以镇痛；小剂量服用可以防止血小板凝结引发血管堵塞，同时可以有效地防止血栓引起的心血管疾病等 。近年来，随着对其药理作用的不断深入研究，又发现许多临床新用途。如
2、可改善原发性高血压患者血管内皮功能 ，抑制白血病细胞的增殖 ，防治老年痴呆等，成为目前比较活跃的常用药之一。阿司匹林同时抑制了 COX1 和 COX2 的生物活性，在抗炎同时损害胃黏膜，长期大剂量服用易造成胃溃疡和胃出血 。因此，选择合适的剂型将有利于减少阿司匹林对胃肠道的不良反应。肠溶剂型则成为研究的热门话题之一。阿司匹林用特殊肠溶材料包衣后，由于肠溶衣在酸性条件下即胃液中不溶解，而在碱性条件下即肠液中溶解并释放出药物达到治疗的目的，因此，可有效防止阿司匹林在胃中分解失效，避免对胃黏膜的刺激。1 肠溶片阿司匹林新剂型研究中研究最多且应用最广的即为阿司匹林肠溶片。 将乙酰水杨酸（80 目）与淀
3、粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠用 40 目不锈钢筛混合均匀。加入预先配好的 2%HPMC 醇水溶液（内含酒石酸或枸橼酸）制成软材，通过 18 目不锈钢筛或尼龙筛制粒，湿颗粒于 5060烘箱干燥 12 小时，干颗粒过 18 目筛整粒，加入滑石粉充分混匀后压片，然后再用适宜的肠溶包衣材料（如丙烯酸树脂 II 号）包衣即可。Manoj 等 将其制成可供咀嚼的阿司匹林肠溶片，临床用于预防缺血发作、心肌梗死、心房颤动或其他手术后的血栓形成，方便患者的服用，用于急救用药。现行的国家食品药品监督管理局标准( 国标法) 规定小剂量阿司匹林肠溶片含量测定采用酸碱中和法，操作繁琐，用两种滴定液，滴定终点不明显，难以
4、辨认，容易造成误差；辅料对小剂量阿司匹林肠溶片含量测定影响较大，按照现行标准进行含量测定发现，含量测定结果与理论含量相比一般偏高4.5%6% 。国标法中阿司匹林肠溶片游离水杨酸检查均用比色法，原理是水杨酸可与高铁盐溶液反应生成紫堇色，而乙酰水杨酸不具备酚羟基，不与之作用，将供试品溶液与一定量水杨酸标准溶液生成的颜色进行比较，从而控制水杨酸的限量。比色法检查阿司匹林中游离水杨酸的含量为一限度检查，靠目视比色，由于人眼视力的局限性及辅料干扰等因素，该方法误差较大 。李飞玲 采用高效液相色谱法和双波长紫外分光光度法对阿司匹林肠溶片中的阿司匹林和水杨酸进行含量测定，HPLC 测定 : 采用 Kroma
5、sil C18 色谱柱；以甲醇：醋酸：水 ( 40 ： 1 ：60) 为流动相；流速: 1.0 mL/ min， 检测波长: 276 nm。紫外法测定: 采用双波长紫外分光光度法，测定波长分别为276 nm、322 nm。结果: HPLC 测定: 阿司匹林线性范围: 0.67 10.05ug/ mL( r= 0.9997)，平均回收率为100.7%，RSD 0.5%。水杨酸线性范围: 2.74 29.68 ug / mL ( r =0.9994)，平均回收率为102.1%，RSD 1.5%。紫外法测定: 阿司匹林的平均回收率为100.1%，RSD 0.25%。与国标法的测定结果进行了比较，结果
6、表明此两种方法能有效地消除阿司匹林水解产物水杨酸对测定的干扰，简便、快速、准确。2 肠溶胶囊肠溶胶囊是指硬胶囊或软胶囊用适宜的肠溶材料制备而成，或经肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填于胶囊壳而制成的胶囊剂。天津力生制药有限公司研制了一种阿司匹林新剂型益欣雪阿司匹林肠溶胶囊，内容物为肠溶衣小丸，较肠溶片剂吸收快，且胃肠道不良反应减少，现已被广泛使用。孙伟张等 采用丙烯酸树脂 II 号为包衣材料，蓖麻油为增塑剂，乙醇为溶剂，阿司匹林为囊心物，将囊材与囊心物按 1:2 和 1:4 的比例喷雾干燥制成阿司匹林肠溶颗粒，再充填于胶囊壳制成肠溶胶囊，体外溶出明显优于肠溶片剂。杜江波等 研究阿司匹林在人体内的药物
7、代谢动力学和生物利用度发现肠溶缓释胶囊对肠溶片的相对生物利用度为103.9%。经统计学处理，缓释胶囊和片剂的达峰时间具有显著差异（P 0.05） ，其它药动学参数无显著差异，提示缓释胶囊和片剂基本为生物等效制剂。3 肠溶滴丸滴丸是利用固体分散体技术制得的新剂型，可将药物高度分散于不同的基质中（主要有水溶性基质和脂溶性基质） ，可以使药物快速溶出，因此有溶出快、生物利用度高、体内吸收好等特点。肠溶滴丸增加了肠溶的作用，不仅提高了难溶性药物的溶出度还可降低药物对胃肠道的刺激性。顾莉群等 用阿司匹林为模型药物，选用 PEG4000：PEG6000=1：1 为水溶性混合基质，Eudragit L100
8、55 为包衣材料，NaOH 溶液为 pH 调节剂，PEG6000 为增塑剂，滑石粉为抗黏剂，将其制备成滴丸，从而达到肠溶、速释、提高疗效的目的。与市售阿司匹林肠溶片相比，阿司匹林肠溶滴丸 15min 内释放即达 50%以上，45min 即超过 90%，显著提高了阿司匹林的体外释放度。4 肠溶微囊微囊又称为微型胶囊，是利用天然的或合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（称为囊心物）包裹而成的直径在 15000um 的微小药库型胶囊。微型胶囊的制备过程称为微型包裹术，简称微囊化。其中喷雾干燥法在药物微囊化中应用广泛，它直接将囊心物与囊材的混合液分散成雾滴并喷入惰性热气流使液
9、滴干燥固化，形成微囊。将药物制成微囊的主要目的一是缓释长效，二是靶向作用。综合这两大特点，通过静脉注射或动脉栓塞的方式将磁性微囊在外加磁场作用下引向靶区的磁性微囊制剂是当前研究的热点。周永国等 采用质量分数为 10%的壳聚糖溶液通过乳液法与戊二醛交联合成了壳聚糖微球，在其表面吸附一层 Fe3O4 制得磁性壳聚糖微囊（MCM） 。MCM 包封阿司匹林得到的阿司匹林磁性壳聚糖微囊表面显得粗糙，但可大大延长释药时间，而且试验还表明在外加磁场作用下能够实现靶向给药。将壳聚糖与另一种成膜材料作为复合包裹阿司匹林微囊也是研究热点之一。壳聚糖阿拉伯胶 、壳聚糖海藻酸钠 等都证明可以作为囊材包覆阿司匹林，壳聚
10、糖聚丙烯酸共聚物包覆阿司匹林，包封率甚至达到 94% 。另外，可进一步将阿司匹林微囊制成片剂或胶囊剂，有利于临床应用。5 肠溶缓释或控释制剂缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂；控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能增加患者的依从性的制剂。柳晨等用羟丙基甲基纤维素（HPMC）典型的亲水凝胶骨架材料作为缓释骨架片，用粉末直接压片法制得的阿
11、司匹林 HPMC 骨架片的体外释药符合 Higuchi 方程，影响其释药速率主要因素为 HPMC 的用量、黏度、粒度大小、制备方法、片剂大小及其他辅料等。另外，HPMC 还可以用来制备阿司匹林控释制剂 。Frisbee 等 以丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、氯化钠和滑石粉包裹阿司匹林制成了一种水溶性阿司匹林包衣颗粒，通过压片得到以 515mg/h 速度恒速释药的控释片剂，可以使药效持续 58h，疗效更为稳定。岳红坤等 以优特奇、聚乙二醇 4000、滑石粉及其他辅料包裹阿司匹林制成了固体分散体，并达到了良好的肠溶缓释效果。6 展望阿司匹林是应用最广泛的一种解热镇痛药，具抗炎抗风湿
12、的作用。常用的片剂、胶囊等普通制剂，很难满足高效、速效、长效、低毒、控制药物释放和定位释放药物等多方面的实际要求。目前研发的肠溶制剂等新剂型，都能在不同程度上增加阿司匹林在体内的生物利用度，减轻阿司匹林对胃黏膜的刺激作用，减少发生胃出血或胃溃疡的概率，在临床应用时，可降低给药剂量、减少服药次数，患者可根据病情选择合适的剂型。因此，肠溶缓释制剂将是未来阿司匹林研究的主要方向。由于肠溶缓释制剂的制备工艺比较复杂，成本较高，如何优化制备工艺，选择合适的肠溶材料，降低成本也是未来的研究重点。参考文献：1 CHARLES L M. New Research on Asprin And Health M.
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