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1、第四章 线粒体遗传病,在人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状双链DNA，称为线粒体DNA（mitochondrial DNA ，mtDNA）。是独立于细胞核基因组外的又一个基因组。 线粒体具有自主的半保留复制能力和特有的遗传信息系统，故又把线粒体DNA称为第25号染色体或染色体M。,虽然mtDNA数量少于细胞全部DNA量的1%，但人体组织细胞生命活动所需化学能量三磷酸腺苷（ATP）的90%是由线粒体经氧化磷酸化过程产生的。 线粒体功能障碍直接影响到人体各种生物学功能，致使某些疾病的发生。其中由于mtDNA的基因突变所导致的疾病称为线粒体遗传病。,到目前为止，已经发现100多种不同类型的mtD
2、NA重排和50多种mtDNA点突变与人类疾病相关。,第一节 线粒体DNA的结构与遗传特征,一、线粒体DNA的结构特点 二、线粒体DNA的遗传特性,线粒体DNA的结构特点,线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分，它主要编码与线粒体功能相关的tRNA，rRNA及蛋白质。,线粒体基因组序列（又称剑桥序列）的测序已在1981年完成。 总长度仅16569个碱基对，为一个双链环状的DNA分子，外环为重链（H），内环为轻链（L），这是根据它们的转录产物在氯化铯（CsCI）中密度的不同而区分的。两条链的碱基组成有很大差别，H链富含G ，而L链多含C。重链和轻链上的编码物各不相同。,线粒体DNA含有37个基因,
3、2个rRNA基因，共编码2个rRNA分子，用于构成线粒体的核糖体； 22个tRNA基因，编码22种tRNA分子，用于线粒体mRNA的翻译； 13个蛋白质基因，编码13种蛋白质。13种蛋白质都是呼吸链酶复合体的亚单位。,线粒体DNA的遗传特性,对mtDNA相关疾病以及mtDNA本身的认识产生了一个新的概念线粒体遗传学（mitochondrial genetics）。已经有了两方面的应用：,对人类寻根或人类起源的研究 线粒体染色体上的一个非编码区（D环）具有高度的序列特异性（多态性），可以精确识别个体与他们母方之间的亲缘关系，因此它已用于解决独特的人权问题。,对衰老的研究 mtDNA突变随年龄增加
4、而增加，人的衰老与mtDNA突变的积累呈正相关。,（一）mtDNA复制具半自主性 是指mtDNA具有自主的半保留复制能力，但是mtDNA的复制、转录和翻译等都受细胞核基因的控制。,（二）线粒体基因排列非常紧凑 不含内含子，也很少有非翻译区。因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因组中的一个重要功能区域。 （三）mtDNA为高效利用DNA 其DNA序列中几乎不含终止密码，仅以U 和UA 结尾。,（四）mtDNA具有高突变率 mtDNA的突变率高于核内DNA（10倍以上 ），因为mtDNA缺少组蛋白的保护并缺乏修复能力。 （五）mtDNA的密码子不同于通用密码子 部分mtDNA的密码子不同于核内密
5、码子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨酸，而不是终止密码子。,（六）mtDNA的多质性（polyplasmy） 每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个线粒体中含有510个拷贝的mtDNA分子，即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上千个mtDNA的拷贝。,（七）异质性（heteroplasmy） 如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型，称为纯质性（homoplasmy）。 而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的现象，就是异质性。,在细胞分裂过程中，线粒体和m
6、tDNA是被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA的遗传不遵循孟德尔定律。 子细胞可以出现三种基因型： 纯合的突变型mtDNA 纯合野生型mtDNA 突变型和野生型mtDNA的杂合,（八）mtDNA为母系遗传（maternal inheritance） mtDNA基因组是严格按照母系遗传方式，即随细胞质遗传的，所以又称核外遗传。 因为在精卵结合形成受精卵时，几乎没有精子细胞质的参与，线粒体的这种传递方式称为母系遗传。 其特点是，母亲把她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将mtDNA传递给下一代。因此，线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性患者传递。,（九）阈值效应（threshold ef
7、fect） 突变的mtDNA的表达主要由特定组织中突变型与野生型mtDNA 的相对比例决定。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。,必须注意 阈值效应是一个相对的概念。 不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同，引起细胞功能障碍所需的突变mtDNA数量也就不同。 疾病表型的出现与否以及严重程度，取决于两方面的因素： 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例； 另一方面，组织细胞对能量的需求。,各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同，脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的依赖性依次降低。比如，肝脏如有80%的突变mtDNA分子也不会表现出症状，但同样
8、比例的突变mtDNA在肌肉或脑组织中就会表现出病理症状。因此线粒体遗传病常以肌病和脑病为特征。 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。,第二节 线粒体基因病,一、线粒体基因病的特点,1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。,2、症状表现程度 突变型纯质个体症状最为严重。突变mtDNA杂质个体是否发病或表现程度如何，决定于突变型mtDNA所占比例是否超过野生型mtDNA 。 3、能量需求 能量需求大的组织细胞对ATP缺乏较为敏感，因此线粒体遗传
9、病常表现为肌病、脑病等。,4、多系统受累,线粒体遗传病常表现多系统受累的症状，病情复杂多变，后果严重，到目前为止，还没有有效的治疗方法。,常见的线粒体基因病,Leber遗传性视神经病 （Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）,本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可发病，但发病高峰年龄是2025岁，男性患者明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。,编码线粒体蛋白质的13个基因中，其中有9种基因（ND1、ND2、COX、ATP6、COX、ND4、ND5、ND6、CytB）的1
10、8种不同类型的突变Leber 病有关。,18种突变中有5种突变属于单一突变就可以引起Leber病，其余类型的突变在其他因素的参与下，如mtDNA的二次突变，核基因的突变，非遗传因素等，才能引发Leber病。 因此Leber病可以分为两种类型：原发性Leber病，即mtDNA的单一突变就足以引发Leber病；继发性Leber病，非常罕见，疾病的发生需要其他因素的参与。,原发性 Leber 病中约90%的患者由三种主要的突变所致： MTND1*LHON3460A MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484C 其中以11778A（GA）突变最为常见，占50%70%。,链霉素耳毒
11、性耳聋 （streptomycin ototoxicity）,链霉素导致听力丧失具有家族倾向，与中等剂量的抗生素相关，称为链霉素耳毒性耳聋，或氨基糖苷耳毒性耳聋。 除链霉素外，氨基糖苷还包括卡那霉素、庆大霉素、托普酶素和新霉素。,耳蜗核糖体是氨基糖苷耳毒性的靶目标。12SrRNA基因核苷酸1555AG突变是氨基糖苷耳聋发病的分子基础。,衰老（aging）,mtDNA突变随年龄增加而增加。 人的衰老与mtDNA突变的积累呈正相关。,帕金森病 （Parkinson disease ，PD）,是一种晚年发病的运动失调症，有震颤，动作迟缓并且常常错误等症状，又称震颤性麻痹。 帕金森病患者脑组织，特别是黑质中存在mtDNA缺失。线粒体基因组中可以检测到4977bp长的一段DNA缺失，缺失区域从ATPase8基因延续到ND5基因，结果导致线粒体复合体中的四个亚单位功能失常，进而引起神经元中能量代谢障碍。,
