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1、药理学内容 药物效应动力学(药效学，Pharmacodynamics) *定义：研究药物对机体的作用。包括药理作用、作用原理、不良反应、适应症等。 药物代谢动力学（药动学,Pharmacokinetics） *定义：研究机体对药物的作用。包括吸收、分布、代谢、排泄等。,药理学任务 为临床合理用药提供依据 药与毒物， 药物滥用， 药原性疾病。 药品开发及基础研究 与其他生命科学的研究相互促进。 药理学的研究方法 实验药理学方法 实验治疗学方法 临床药理学方法,药物学与药理学的发展简史 传统本草学阶段 最早的一部药物学著作是神农本草经。公元1世纪前后著成的，书中记载了动物、植物、矿物药365种，其
2、中有不少药物沿用至今，如大黄导泻、麻黄治喘等。 唐代新修本草是我国第一部由政府颁发的药典，全书共收载药物884种。 明代李时珍著的本草纲目是世界闻名的一部药物学巨著。全书52卷，约190万字，共收载药物1892种，已译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等7种文字 近代药理学阶段 1803年德国药剂师F.W.Serturner (1783-1841) 从罂粟中分离出吗啡。 现代药理学阶段 1940年英国H.W.Florey提取出了青霉素。,第二章 药物效应动力学,药物的基本作用 药物作用与药理效应： 基本作用：调节靶器官功能： 兴奋（excitation）：机体功能活动增强或提高 抑制（inhibi
3、tion）：机体的功能活动减弱或降低 作用方式：直接和间接；局部作用和吸收作用 特异性（specificty）和选择性（selectivity） 特异性：化学反应的专一性， 选择性：药理效应的专一性。,药物作用的结果（两重性） 治疗作用（therapeutic effect）：指符合用药目的，达到防治疾病的作用。 对因治疗（etiological）消除原发病因，又叫治本。 对症治疗（symtomatic）改善疾病病症，又叫治标。 遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则。,不良反应（adverse reaction）：指凡不符合用药目的或给患者带来不适甚至危害的反应。 1）副作用（sid
4、e effect）： 药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。 产生的原因与药物的选择性不高或作用范围广泛有关。 问：副作用可否预知？能否避免？,毒性反应（toxic reaction):指用药剂量不当（过大、时间过长）或机体对药物敏感性过高产生的对机体有明显损害性反应。 急性毒性反应：用药剂量过大而迅速发生危及生命的严重反应。 慢性毒性反应：长期用药在体内蓄积逐渐发生的毒性反应。 特殊毒性反应：三致反应（致突变、致癌、致畸） 减少毒性反应的发生应严格掌握药物的剂量、用法及疗程。,后遗效应（residual effect，or after effect） 停药反应（withdrawal re
5、action） 变态反应（allergic reaction） 特点：免疫反应 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效 致敏物：药物 代谢产物 杂质 问：怎样减少变态反应发生？,特异质反应（idiosyncrasy） 耐受性（tolerance） 连续用药后机体对药物的敏感性性降低，必须增加药物剂量方可保持原有药物效应，称为耐受性 耐药性（drug resistance） 反复用药后导致病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低。 依赖性（dependence)和药物滥用 精神依赖性（psychic dependence) 称心理依赖性 。（难以克制的“觅药行为” ） 躯体依赖性（physi
6、cal dependence)称生理依赖性，也称成瘾性。（戒断症状（戒断综合征） ） 药物滥用,药物的量-效关系,药物的量效关系 指一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化。 剂量的概念 无效量（1） 最小有效量（2） 有效量（3） 治疗量或常用量（4） 极量（5） 最小中毒量（6）和中毒量（7） 最小致死量（8）和致死量（9）,药物剂量与作用强度之间的关系,效应,浓度,量反应和质反应 量反应量效关系： 图形特点 注意50%最大反应效应点。,质反应量效关系：全或无 图形特点 累加量效曲线,量-效关系药效学参数,效能（efficacy） 效价强度（potency）,安全性评价指标 治疗指数（T
7、herapeutic Index, TI）=LD50/ED50 安全范围 ED95 LD5之间的距离 可靠安全指数 =LD1/ED99,药物的作用机制,理化性质 参与或干扰细胞的代谢 影响酶的活性 影响机体生理物质的合成、释放与转运 影响离子通道 影响核酸代谢 影响免疫机制 作用于受体,药物与受体,大多数药物的作用机制与特定受体相关。 受体（receptor） 定义 特点：立体特异性、高效性（灵敏性）、饱和性、多样性、可逆性、可调性。 配体（ligand） 内源性和外源性,药物与受体相互作用 结合方式 通过分子间化学键与受体结合。 氢键、离子键、分子间引力易解离。 共价键结合牢固，不易解离。
8、药物与受体结合产生效应的条件 亲和力（affinity）药物与受体结合的能力 KD平衡解离常数（单位 mol/L）其值等于产生最大效应（Emax）一半时的药物浓度； KD越大,药物与受体亲和力越小 pD2 = -KD亲和力指数 pD2越大,药物与受体亲和力越大 内在活性（intrinsic）或效应力（efficacy） 药物结合后发挥效应的能力。,受体理论 占领学说（occupation theory）该学说认为，受体只有于 药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比。 两态模型学说（two model theory） A（激动剂） B（拮抗剂）R（受体静息态）R*（受
9、体活化态） AR*AR*生理效应（激动） BR BR 无效应（拮抗） R（受体静息态）与R*（受体活化态）保持平衡并可相互转化。,与受体结合药物的分类 激动药（agonist）既有较强亲和力，又有较强的效应力。 拮抗药（antagonist）既有较强亲和力，但缺乏效应力。 竞争性拮抗药(competitive antagonist)结合可逆 拮抗参数pA2： 非竞争性拮抗药(non-competitive antagonist) 结合相对不可逆 部分激动剂（partial agonist）有较强亲和力，较弱效应力。,受体类型： G-蛋白偶联受体 门控离子通道型受体 有酪氨酸激酶受体 细胞内受体
10、 细胞内信号转导 第一信使-细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、细胞因子等）与膜表面受体结合 离子通透、酶活性改变。 第二信使-第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分子：将信息增强、分化、整合后传给效应器效应。（cAMP、cGMP 、肌醇磷脂、钙离子等）,受体调节(receptor regulation) 受体增敏：受体数目增多、亲和力增大或效应力增强的现象。如长期使用拮抗药，体内受体数目增多、敏感性增强，反应性增强，是某些药物突然停药出现撤药反应或反跳现象的原因之一。 受体脱敏：长期使用激动药，组织细胞对激动药敏感性和反应性降低的现象，也称向下调节。是药效降低，产生耐受性的原因之一。,D
11、+R DR E RT=R+DR 代入,D = 0 E = 0 D KD E=Emax E=1/2Emax时 KD = D,竞争性拮抗,激动药,竞争性拮抗药+激动药,LogC,激动药Emax 不变 激动药量效曲线右移 （亲和力下降、内在活性不变） 评价参数： pA2,非竞争性拮抗药,LogC,Emax 下降 曲线右移 （亲和力、内在活性下降）,第三章 药物代谢动力学,第一节 药物的跨膜转运（Transport） 被动转运（Passive transport） 滤过： 简单扩散： （脂溶扩散）绝大多数药物的转运方式 载体转运 主动转运（Active transport） 易化扩散：,被动转运 特点
12、：顺差（转运速度与浓度差成正比）、不耗能、无饱和性和竞争性。 影响因素： 药物方面（分子大小、脂溶性、极性） 转运环境方面（转运面积、血流、pH）； pH和pKa对药物转运影响 弱酸：pH-pKa=log（A-/HA） 弱碱：pKa-pH=log（BH+/B） 总结1：呈分子状态易转运。 总结2：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。 常见类型：简单扩散（simple diffusion）,载体转运 主动转运（Active transport） 特点：少数药物或部位 低高，耗能，需载体，有饱和性和竞争抑制。 易化扩散： 高低，不耗能，需载体，有饱和性和竞争抑制。,第二节 药物的体内过程,吸收（abs
13、orption） 1.定义 2.影响因素： 1）影响转运的上述因素； 2）给药途径； 3）制剂 3.评价参数： 1）首过消除（first pass elimination）；,2）生物利用度（bioavailability）： 定义：药物从给药部位进入血循环的量和速度。 表示法：F=（A/D）100%； F=（po等量药物AUC/iv等量药物的AUC）100%绝对生物利用度； F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC） 100%相对生物利用度； 3）达峰时间（tmax）和达峰浓度（Cmax）,分布（Distribution）,定义：药物从血循到达机体各个部位和组织的过程。 影响因素： 影响转运
14、的上述因素； 组织器官血流量和组织亲和力 药物首先进入血流量大、亲和力高的组织，然后再分布。 血浆蛋白结合：主：白蛋白；结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。； 特殊屏障：主：血脑屏障（blood brain barrier）； 评价参数：表观分布容积（Vd）=A/C0,代谢（Biotransformation）,定义 转化场所：肝 主要步骤 ：I型：氧化、还原、水解 II型：结合 生物转化解毒或灭活 主要酶：细胞色素P450单氧化酶系 特点：专一性低， 活性有限， 个体差异大， 可被诱导和抑制。 常见诱导剂：苯巴比妥、苯妥因、利福平、乙醇 常见抑制剂：氯霉素、异烟肼、西米替丁,排泄（Ex
15、cretion）,定义：原形或代谢产物排出体外 器官：肾、肝胆、肺、乳汁、皮肤等 肾排泄： 影响因素：肾小球滤过、肾小管重吸、肾小管分泌 重吸收规律：遵循一般吸收规律 药物主动分泌：泌酸和泌碱通道 青霉素与丙磺舒 其他途径：胆道、乳汁,血药浓度变化的时间过程,时-量关系 体内药量随时间变化的过程。 峰值浓度（peak concentration，Cmax） 达峰时间（peak time，Tmax） 药-时曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）,药物消除动力学,瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-k.Cn，k=ke 消除方式： 一级消除动力学（first-order
16、 kinetics） dC/dt=-k.C1=-k.C; Ct=C0-k.t/2.303 T1/2=0.693/k 特点：恒比消除、 Ct与t呈直线、大多数药物在机体消除能力内、半衰期（T1/2） 恒定 见图,一级动力学消除的时量曲线,零级动力学（zero order kinetics） dC/dt=-k.C0=-k，Ct=C0-K.t 特点： 恒量消除 半衰期不定 血药浓度与时间呈直线关系。 少数药物在超过机体消除能力的消除方式,零级动力学消除 时量曲线,药动学基本参数,半衰期（half-life,t1/2） 血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 意义： 确定给药间隔时间； 预测达到稳态血药浓度的时间；（5个t1/2） 预测药物基本消除时间；（5个t1/2） 可用于计算血药浓度、作用维持时间、给药量。,
