药物化学第二课件

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1、第二章 中枢神经系统药物,主讲：王静,中枢神经系统,中枢神经的血脑屏障,基本要求 掌握: 1、地西泮、异戊巴比妥的结构、化学性质。 2、地西泮的水解与代谢。 4、巴比妥类的作用特点、合成路线。 5、苯二氮卓类的构效关系。,2012年统计：世界大概有30%至50%的人口患有失眠，造成短期性失眠的因素包括： 发生重要事件（失业，失恋，压力） 不舒服的睡眠环境 更换了睡眠环境 工作时间经常调动 急性疾病,第一节 镇静催眠药,镇静药：引起安静或思睡状态的药物 催眠药：引起类似正常睡眠的药物。 两类药物无明显的区别，产生的作用与剂量有关，统称为镇静催眠药。 长期使用产生耐受性和依赖性。,镇静催眠药,催眠

2、镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,苯二氮卓类 60年代以后 巴比妥类 20世纪初 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 90年代 其他类,镇静催眠药的分类,一、苯二氮卓类,苯并庚氧二嗪 （目标化合物）,喹唑啉N-氧化物 （反应的主要产物无活性）,结构衍变,氯氮卓（利眠宁） （反应的副产物有活性） 60年代用于临床；不良反应低于巴比妥类；味苦。,地西泮 Diazepam （结构简化产物） 活性高，毒性低，合成简单。,（一）结构特征,具有一个苯环和一个七元亚胺-内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核。,（二）代表药物,化学名；1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-

3、酮,1、结构与命名,1,5,7,9,地西泮 Diazepam,1，3-二氢-2H-卓酮,定位氢（指示氢）,置于环系前 表示环上饱和元素的位置 可指示主要功能基,2、理化性质,具有内酰胺及亚胺的结构：易水解，水解产物呈黄色。 具有生物碱反应：加碘化铋钾试液，生成橙红色沉淀。,地西泮的水解反应,4、5位的开环为可逆性水解，在酸性条件下开环，在中性和碱性条件下闭环，不影响药物的生物利用度。,黄色,3、作用机制,与苯二氮卓受体结合而发挥安定、催眠、肌肉松驰和抗惊厥作用。 药物占据苯二氮卓受体时，GABA就更易打开Cl离子通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,G

4、ABA受体-氯离子通道复合物模型,GABAA受体亚基 苯二氮卓为GABAA受体激动剂。,4、地西泮的体内代谢,活性代谢产物，催眠作用较弱，半衰较短，适于老人和肝肾功能不良的患者,5、地西泮的合成,很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光性 作用：右旋体 左旋体,奥沙西泮（去甲羟安定）,氟西泮,劳拉西泮,7位、2位引入吸电子取代基，活性增强。,1位引入更长的碳链，延长作用时间。,硝西泮,氟硝西泮,三唑仑,1，2位有强的吸电子基团（三唑环），水解反应几乎都在4，5位上进行。,增强 与受体的亲和力； 代谢稳定性； 药物生理活性,【三唑仑】按一类麻醉药管理（别名迷昏药、蒙汗药）， 强力的安眠镇定

5、用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可与酒精类同服，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道， 4片压碎后溶于饮料或食品中，十 分钟起效。,艾司唑仑,阿普唑仑,噻唑环置换苯环,依替唑仑,溴替唑仑,2位的氧可被硫置换（夸西泮） 4，5位并入含氮杂环，作用增强（美沙唑仑）,夸西泮,（三）苯并二氮卓类药物的构效关系,1、2位和4、5位可骈入杂环，增加其稳定性和活性,巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 数百种巴比妥类化合物被合成和研究，现用于临床的仅10多种。,二、巴比妥类,长时,巴比妥 Barbital,苯巴比妥 Phenobarbital,分类,中时

6、,异戊巴比妥 Amobarbital,环己烯巴比妥 Cyclobarbital,短时,司可巴比妥 Secobarbital,戊巴比妥 Pentobarbital,超短时,硫喷妥钠 Thiopental Sodium,己锁巴比妥 Hexobarbital,（一）代表药物,化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H,3H,5H）-嘧啶三酮,1、结构与命名,5,1,3,异戊巴比妥 Amobarbital,添加氢,2,4,6-（1H,3H,5H）-嘧啶三酮,添加氢的定义,在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面,结构特点,环丙二

7、酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,脲,丙二酰基,2、理化性质,呈弱酸性：pKa为7.8。 水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。,异戊巴比妥钠,内酰胺-内酰亚胺醇,水解性,内酰亚胺结构，其钠盐水溶液放置易水解。 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。,特殊定性反应,（1）本品碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色的不溶的二银盐沉淀。,（2）与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫色的络合物。,该试剂与含硫的巴比妥，显绿色。,（二）作用机制,巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性

8、下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。,强化或延长了GABA的作用，不影响其释放或代谢。,在肝脏代谢： 5位取代基上氧化和环的水解: 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外,（三）巴比妥药物在体内代谢,（四）药物类型,巴比妥类药虽有共同的结构特征，但属结构非特异性药物。 5位取代基不同，作用强弱、起效时间快慢和作用时间长短不同。,作用时间长短 药物的体内代谢速度 作用强弱和快慢 药物的理化性质,（五）药物在体内的作用,当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环，则因不易被氧化而难以在肾脏排除，作用时间较长。,1、作用的持续时间,当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除，故镇静、催眠作用时间短。

9、,2、作用强弱和起效快慢,与药物的物理性质密切相关 -解离常数pKa -脂水分配系数,（1）解离常数,药物以分子的形式透过细胞膜，以离子的形式发生作用。,巴比妥酸和苯巴比妥酸：无镇静作用（5位C上分别有两个和一个氢)，生理条件下99%解离，不能透过细胞膜和血脑屏障）,苯巴比妥和已琐巴比妥未解离的分子态分别为50%和90.91%，易发挥中枢作用，已琐巴比妥更快。,常用的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率,（2）脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小,P = C0/Cw,非水相（正辛醇）/水相,药物必须有适当的脂水分配系数,药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲脂性才能透过血脑屏障，到达作用部位。

10、 C5的两个取代烃基，碳原子总数为4-8最好，具有良好的镇静催眠作用； 碳数超过8时，作用产生过强，会出现惊厥作用。,在氮原子上引入甲基（已索巴比妥、海索巴比妥），可降低酸性和增加脂溶性，起效快；如两个氮上都引入甲基，则产生惊厥作用。,如将C-2的氧原子以硫原子替代:脂溶性增加，起效快。,硫喷妥钠,（六）构效关系,R2以甲基取代起效快,以硫取代起效快,若R（R1）=H则无活性，应有2-5碳链取代，或有一为苯环取代，R、R1的总碳数为4-8最好。,（七）巴比妥类药物的合成通法,先引入大基团还是小基团？,异戊巴比妥的合成,三、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂,选择性作用于GABAA受体（苯二氮卓受

11、体） 1受体亚型，对2和3亲和力低，对外周苯二氮卓受体无亲和力，选择性高。,咪唑并吡啶类,唑吡坦 第一个上市的该类药物,阿吡坦,阿吡坦与唑吡坦的比较,代谢途径不同。 唑吡坦为1受体的完全激动剂，阿吡坦为1受体的部分激动剂。 唑吡坦内在活性高，阿吡坦内在活性低。 唑吡坦为镇静催眠药，阿吡坦为抗焦虑药。,造成差异的原因： 甲基变成了丙基，理化性质发生了很大变化，药物进入靶器官的速度和分布量改变。 导致药物到达受体的浓度低，在不同时期内产生不同影响。,其它药物,吡唑酮类： 佐匹克隆：1987年上市。1受体的选择性激动剂，无成瘾性和耐受性 。,吡唑并嘧啶类 扎来普隆：1999年上市。 1受体的完全激动剂，副作用小，无精神依赖性。,酒石酸唑吡坦 ZolpidemTartrate,选择性与苯二氮卓1受体结合，镇静催眠作用很强，类似苯并二氮卓类，但较少抗焦虑作用、肌肉松驰作用和抗惊厥作用。,用量小、作用时间短、极少产生耐受性和成瘾性。 口服吸收快，在肝脏有首过效应，生物利用度为70%，半衰期在2小时。代谢以氧化为主。,特点,代谢途径：氧化,合成,￥ 59.00,￥7.50,小 结,苯二氮卓类 地西泮：结构、性质、水解、代谢、构效关系 巴比妥类 异戊巴比妥：结构、性质、作用、合成。,