药物效应动力学_14课件

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1、1,药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。,第二章 药物效应动力学,2,第一节 药物的作用,药物作用的基本概念 药物作用的方式 药物的作用性质 药物作用的特异性、选择性和两重性,3,一、药物作用的基本概念（*）,药物作用：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。 药物效应（宏观）：是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。,4,二、药物作用的方式（*）,按药物作用部位分：局部作用和系统作用 按用药目的分：对因治疗（治本）和对症治疗（治标） 从药物作用先后分为：原发（直接）作用和继发（间接）作用,5,（一）按药物作用部位分,

2、局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。 吸收作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。,6,（二）按用药目的分,对因治疗（治本）：消除致病因子，如 P-G 治疗脑膜炎。 对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。,7,从药物作用先后分为： 原发（直接）作用： 指药物被吸收后对机体首先产生的作用。 继发（间接）作用： 通过神经反射或体液调节机制引起远隔器官功能改变。,(三)原发作用和继发作用,8,三、药物的作用性质,调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。 兴奋（亢进）/抑制(麻痹) 抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到

3、治疗目的作用。 补充不足（补充治疗）：补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。,9,四、药物作用的特异性、选择性和两重性,药物作用的特异性（specificity） 药物作用的选择性（selectivity） 药物作用的两重性,10,（一）药物作用的特异性,通过化学反应而产生药理效应具有的专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如 ISO、AD、NA 与 、-R 结合，而对其他受体影响不大。,11,（二）药物作用的选择性,药物作用的选择性概念 药物作用的选择性特点 产生药物作用选择性的原因,12,1. 药物作用的选择性概念（*）,多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对

4、其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,13,2. 药物作用的选择性特点（*）,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强； 选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,14,3. 产生药物作用选择性的原因,药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异； 机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘； 组织器官对药物的敏感性。,15,三、药物作用的两重性,防治作用 不良反应,16,（一）防治作用（*）,防治作用：凡符合用药目的并产生防治效果的作用 预防作用：提前用药以防止疾病或症状发生的作用。 治疗作用：药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。,17,（三

5、）药物的不良反应,历史上严重药物不良反应事件 我国应对药物不良反应的措施 不良反应的种类,18,1. 历史上严重药物不良反应事件,1877 年氯仿麻醉意外致死 1937 美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成 100 多人死亡 1959 年反应停事件 1960 年氯碘喹所致的亚急性脊髓视 N （SMON 事件）,19,2. 我国应对药物不良反应的措施,我国于 1989 年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。,20,3. 不良反应的种类,概念 不良反应的种类,21,1）概念,不良反应：不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称之。 药源性疾病：是由于药物

6、所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如链霉素引起的神经性耳聋。,22,（2）不良反应的种类（*）,副反应 毒性反应 变态反应 后遗效应,继发反应 停药反应 戒断反应 特异质反应 药物依赖性等,23,1）副作用（副反应）,概念：药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。 特点：药物固有的作用。可以预料，难以避免。 产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,24,2）毒性反应（toxic reaction）,概念：指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损 害性反应。 急性毒性 慢 性毒性 致癌、 致畸、致 突变 特点：反应比

7、副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。 产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,25,3）变态反应（过敏反应）,概念：指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药物使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。 产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。,26,特点： 反应与药物原有效应无关 反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。 停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。 临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反

8、应。,27,4）后遗效应（residual effect）,是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。如巴比妥类的后遗效应是指在服用巴比妥药物的次日常有的困倦、嗜睡、乏力等现象，但一般持续时间较短。,28,5）继发反应,由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。 长期口服或注射时，敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖，由原来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染，称作二重感染或菌群交替症。较常见的二重感染有真菌感染和对四环素耐药的难辨梭菌感染所致的伪膜性肠炎。,29,6）停药反应,长期用药，突然停药后，原有疾病加剧。 激素、抗高血压药物,7）戒断症状（*）

9、,长期用药，突然停药后出现依赖表现，跟原有表现没有关系。 吗啡,30,8）特异质反应,特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如 G-6-P 脱氢酶缺乏的病人，用磺胺药，可能引起溶血性贫血。 反应程度与剂量成正比。,31,32,7）药物依赖性（*）,包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。 习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上 渴望再次连续用药。 成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,33,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类,麻醉药品：如吗啡、大麻等可产生生理依赖性。 精神药品：

10、如镇静催眠药、中兴药、致幻药等。 其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,34,小 结,35,第二节 药物量效关系,概念 药物剂量 量效曲线,36,一、量效关系概念,药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,37,二、药物剂量（*）,无效量：不出现效应的剂量。 最小有效量（阈剂量）：引起效应的最小剂量。 最大有效量（maximal effective dose）: 药物产生最大效应所需使用的剂量。 极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。 治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。 最小中毒量：引起中毒的最小剂量。 致死量（lethal dose）: 导致死

11、亡的剂量。,38,39,三、量效曲线,概念 量反应 质反应,40,（一）量效曲线概念（*）,以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化。,41,量效曲线（Dose response curve）,42,（二）量反应（*）,药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最大 反应的百分率表示。 强度（效价）与效能 半数效应浓度或剂量（ED50） 治疗指数、安全指数和安全范围,43,1. 强度（效价）与效能（*）,强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。 效能：指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。 强度高的药物，用量小，而效能大的

12、药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,44,利尿药的作用强度及效能比较,1000,0.1,0.3,1,3,10,30,100,300,剂量(mg),200,0,50,100,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,150,45,2. 半数效应浓度或剂量（ED50） （*）,反映药物的作用强度。 半数有效量（ED50）：使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。 半数中毒量（TD50）：使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。 半数致死量（LD50）：使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,46,3. 治疗指数、安全指数和安全范围,治疗指数（TI）：TILD50/ED50。 （*） 是表

13、示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。 安全指数（SI） ：LD5/ED95 的比值。 （*） 安全范围：是指最小有效量和中毒量之间的距离。 （*）,47,（三）质反应,药理效应只能用全或无，阴性或阳性表示。必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,48,第三节 药物的作用机制,药物作用的受体机制 药物作用的非受体机制,49,一、药物作用的受体机制,受体的概念 受体特性 受体与药物结合（受体动力学） 受体调节 跨膜信息传递的受体类型 细胞内信号传导,50,(一) 受体的概念,受体：能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质（主要为糖

14、蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。 受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。 配体：能与受体特异性结合的物质称配体。是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,51,（二）受体特性,特异性 敏感性 饱和性 可逆性 变异性,52,1. 特异性,药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。,53,2. 敏感性,受体分子只占细胞的极微小部分 ，而 D-R 复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。,54,3. 饱和性,受体数目有限，且在体内有特定的分布点，药物与受体结合可达

15、到饱和。,55,4. 可逆性,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,56,5. 变异性,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。,57,（三）受体与药物结合（受体动力学）,亲和力与内在活性 与受体结合的药物分类,58,1. 亲和力与内在活性,多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键）形成药物受体复合物。受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件亲和力和内在活性。,59,亲和力：是指药物与受体结合的能力。 内在活性（效应力）：指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。 内在活性是药物最大效

16、应或作用性质的决定因素。,60,2. 与受体结合的药物分类,激动剂（兴奋药） 部分激动药 拮抗剂（阻滞药）,61,1）激动剂（兴奋药）,既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。,62,2）部分激动药,即有较强的亲和力，而内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,63,3）拮抗剂（阻滞药）,概念：有较强的亲和力，而无内在活性药物。 竞争性拮抗药:可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。 非竞争性拮抗药：与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合是多不可逆。,64,（四）受体调节,指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。是维持机体内环境稳定的重要因素。有两种类型： 受体脱敏（受体的下调）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用 Adr，产生耐受性。 受体增敏(受体的上调)：指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用 -R 拮抗药普萘洛尔，诱发高血