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1、狼疮性肾炎的多靶点治疗,四川大学华西第二医院,SLE的诊断标准,1997年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准 颊部红斑：遍及颊部的扁平或高出皮肤的固定性红斑，常不累 及鼻唇沟部位 盘状红斑：隆起的红斑上覆盖有角质性鳞屑和毛囊栓塞， 旧病灶可有萎缩性瘢痕 光过敏： 日光照射引起皮肤过敏 口腔溃疡：口腔或鼻咽部无痛性溃疡 关节炎： 非侵蚀性关节炎，累及2个或以上的周围关节， 以关节肿痛或渗液为特点 浆膜炎： 胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音、胸膜渗液 心包炎：心电图异常、心包摩擦音或心包渗液 肾脏病变：持续性蛋白尿 (大于0.5g/天或 +) 或细胞管型：红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合型管型,SLE的诊
2、断标准,8. 神经系统异常：癫痫发作或精神异常，除外药物或已知的代谢紊乱 9. 血液学异常： 溶血性贫血伴网织红细胞增多 白细胞减少，至少两次测定少于4109/L 淋巴细胞减少，至少两次测定少于1.5109/L 血小板减少，少于100109/L(除外药物影响) 10.免疫学异常： 抗dsDNA抗体阳性/抗Sm抗体阳性/抗磷脂抗体阳性 11.抗核抗体： 免疫荧光法或其他相应方法检测ANA抗体滴度异常， 并排除了药物因素,注：符合其中4项或以上即可诊断为SLE。,狼疮性肾炎概述,狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN)是SLE累及肾脏而引起的免疫复合物性肾炎 SLE患者 有临床肾脏受损
3、表现者：50% 80% 常规肾活检有肾损者：80100 尸检发现率几乎达100% 长期以来，肾功能受损是SLE的主要死亡原因,狼疮性肾炎的诊断标准,SLE患者有下列任何一项肾脏受累表现者即可诊断： 蛋白尿 0.15g/24h或 4mg/(kg.hr) 血尿RBC 5个/HP(离心尿) 肾功能异常(包括肾小球和/或肾小管功能) 肾活检异常,LN的病理类型（1982，WHO）,I型 正常或微小病变型 临床多无肾炎表现 型 系膜增殖性 部分表现隐匿性肾炎 A型光镜下无系膜细胞增殖 B型光镜下有系膜细胞增殖 型 局灶增殖性 多表现轻中度肾炎 型 弥漫增殖性（最常见和严重） 75表现为肾病综合征 型 膜
4、性病变性 80表现为肾病综合征 型 肾小球硬化性 LN的病理类型和治疗效果密切相关，肾脏病理检查对LN的治疗有指导作用 肾脏病理还可提供LN活动性的指标及慢性化的指标,重症LN,一般将型、型、V型、V+ 型和V+ 型称为重症LN。 重症LN传统疗法是采用激素联合一种免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯（MMF）或他克莫司（FK506），治疗缓解率低，预后差，5年终末期肾病（ESRD）发生率约为15%。,多靶点概念,2005年由黎磊石院士提出 是针对重症LN患者的多靶点免疫疗法，简称多靶点：即联合应用激素、吗替麦考酚酯（MMF）和他克莫司（FK506）。 利用不同药物作用于LN免疫机制不
5、同环节的协同作用提高疗效，并通过减小药物剂量减少副作用发生。,吗替麦考酚酯（MMF）,吗替麦考酚酯：简称MMF，商品名骁悉。 药理学：MMF是霉酚酸（MPA）的酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 (IMPDH) 抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。对淋巴细胞具有高度选择作用。 包装规格：250mg*40粒/盒 生产厂家：上海罗氏制药 价格：,优点：无明显的肝肾毒性及骨髓抑制 常见不良反应：胃肠道反应 贫血和白细胞减少 机会感染轻度增加 可能诱发肿瘤（皮肤癌） 动物试验证实有致畸作用 药物相互作用：不能与硫唑嘌呤同时使用 同时服用制酸剂时，MMF的
6、吸收减少 儿童用药的有效性和安全性尚未确定,吗替麦考酚酯（MMF）,他克莫司（FK506）,他克莫司：又名FK506，是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。 临床应用：主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。 药理学：抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。也会抑制如白介素-2、白介素-3及-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。 不良反应：高血压（经常性） 心绞痛、心悸、渗液（偶发生） 包装规格：1mg*50粒/盒 生产厂家：成都川抗万乐药业有限公司 价格：,多靶点疗法的研究发展,2008年7月2日，国际最顶尖的肾脏病刊物-
7、美国肾脏病学会杂志(JASN)的电子版，正式发表了黎磊石、刘志红的题为成功应用多靶点疗法治疗重型狼疮性肾炎的研究报告，在国际医学界引起了震动。 2009年5月，黎磊石和刘志红院士牵头发起了多靶点治疗LN的多中心（全国28个肾脏病中心）、前瞻性、随机对照临床研究。,多靶点疗法的研究发展,该研究以多靶点为治疗组，间断静脉注射CTX为对照组，以完全缓解率（尿蛋白完全消失，血浆蛋白和肾功能正常）为主要疗效指标。 计划入组396例重型LN患者（包括、+和+型），现已入组270例患者，其中130例治疗时间超过6个月。,多靶点疗法入组标准,符合美国风湿病协会的系统性红斑狼疮的诊断标准的活动性狼疮患者，SLE
8、-DAI10分；年龄18-60岁，性别不限； 入组前12周行肾活检，病理类型为活动性型、+型及+型LN，慢性化指数（CI）3； 型、+型及+型:蛋白尿1.5g/24h，伴或不伴活动性尿沉渣表现（尿沉渣红细胞计数 10万/ml，或白细胞 5个/HP，或出现红细胞管型）； 经伦理委员会批准通过，签署书面知情同意书。,多靶点疗法排除标准,存在以下临床情况不纳入研究： 血清肌酐265.2umol/L，或肌酐清除率30ml(min1.73m2); 肝酶或总胆红素超过正常上限2倍以上； 糖代谢异常，定义为空腹血糖6.1mmol/L和进食2h后血糖7.8mmol/L； 3个月内使用过MMF、CYC、FK50
9、6、环孢霉素A 、丙种球蛋白静脉注射、大剂量甲泼尼松龙冲击治疗； 已知对MMF 、CTX、FK506或糖皮质激素中的任何成分过敏或有禁忌症；,多靶点疗法排除标准,目前或以往有： a.在随机分组前3个月内有活动性乙肝（包括大三阳或小三阳）、丙肝、肺结核、巨细胞病毒、真菌或HIV感染； b.在随机分组前3个月内有未愈的活动性消化道溃疡； c.滥用毒品或酗酒；明显营养不良（体质量指数） 18.5(kg/m2)或 体重45kg; 其他活动性疾病： a.如严重的心血管疾病; b.慢性阻塞性肺病或需要应用口服激素治疗的哮喘; c.排除SLE活动导致的骨髓抑制:白细胞计数3109/L，绝对中性粒细胞计数1.
10、3109/L，血小板计数50109/L； 存在狼疮性脑病等危及生命的并发症。,合并用药,血压控制：两组患者均口服颉沙坦80mg/d，要求血压在120/75mmhg，必要时加用二氢吡啶钙拮抗剂、受体阻滞剂、利尿剂或受体阻滞剂，但不增加颉沙坦剂量或加用ACEI 可使用药物：利尿剂、抗凝剂、红细胞生成素及粒细胞集落刺激因子等 避免使用药物：大环内酯类抗生素、氟康唑、利福平、苯巴比妥及卡马西平等 禁止使用药物：来氟米特、甲氨喋呤等免疫抑制剂,多靶点治疗疗效判断,主要指标为完全缓解率：尿蛋白0.4g/24h、血清白蛋白35g/L、 血肌酐正常 次要指标为部分缓解率、不良反应发生率、尿蛋白和免疫学指标的变
11、化 部分缓解：尿蛋白较基础值减少50%以上且尿蛋白3.5g/24h、血清白蛋白30g/L和血肌酐稳定（升高不超过基线值25%）,多靶点疗法治疗方案,采用激素、MMF和FK506三联治疗 诱导治疗期：时间为6-9个月 甲泼尼龙0.5g ivgtt qd*3天 口服泼尼松：0.8mg/kgd，最大量45mg/d，4周后减量，每2周减5mg/d 至20mg/d，再每2周减2.5mg/d，直至每日10mg维持 MMF诱导期治疗剂量0.5g po q12h，根据血吗替麦考酚酯浓度调整剂量 FK506诱导期治疗剂量2mg po q12h，根据FK506血药谷浓度调整剂量,多靶点疗法治疗方案,6-9个月完全缓解，进入维持期治疗，继续多靶点维持: （MMF减为0.5-0.75g/d，FK506减至2-3mg/d）， 或改硫唑嘌呤1-2mg/kgd 6个月获部分缓解，继续诱导至9个月后转入维持期 6个月治疗无反应，退出本实验,多靶点疗法结论,多靶点疗法与CTX相比对V+ 型和V+ 型LN有较高的缓解率 对型LN，多靶点的疗效与CTX无明显差异,多靶点不良反应,多靶点疗法: 新发高血压 带状疱疹 CTX静脉冲击疗法: 胃肠道症状 白细胞减少 皮肤感染,
