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1、1,药理学第6版,主编：杨宝峰 人民卫生出版社,2,（一） 药理学总论,第一章 绪言 第二章 药物代谢动力学（药动学） 第三章 药物效应动力学（药效学） 第四章 影响药物效应的因素 教学重点 药效学 药动学 重要名词术语 药动学参数 教学要求 掌握药物作用的一般规律：药物效应的两重性、量效关系、安全性评价及常用药理学术语、受体的基本概念；掌握药动学的重要名词术语及有关参数。 熟悉药物的主要作用机制。 了解受体动力学、受体类型、第二信使、受体调节等基本内容；了解影响药物效应的因素及合理用药原则。,3,一、药理学的性质与任务 二、药物与药理学的发展史（自学） 三、新药开发与研究 四、常用参考书籍和
2、期刊,第一章 绪言,4,一、药理学的性质与任务,是研究药物的学科之一 是一门为临床合理用药、防治疾病提供基本理论的医学基础学科 是联系医学和药学的桥梁学科,5,药理学的研究内容,研究药物与机体相互作用的规律和原理 药物对机体的作用及作用原理，称为药物效应动力学，简称药效学； 机体对药物的处置过程，称为药物代谢动力学，简称药动学。,6,药理学的学科任务,阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药提供理论依据； 研究开发新药、发现药物新用途提供实验资料； 为探索细胞生理、生化及病理过程提供科学依据和研究方法。如：对阿片受体的研究导致了体内抗痛系统的发现。,7,与药理学密切相关的课程,生理学、生物化学
3、和病理学是药理学的基础 。 药理学实验：药理学的方法是实验性的，即在严格控制的条件下，在整体、器官、组织、细胞和分子水平，观察药物的作用及其作用原理。 临床药理学：是药理学的分支。以临床病人为研究对象研究药物的药效学、药动学，并对药物的疗效和安全性进行评价，以确保合理用药。,8,学习药理学的目的和要求,掌握药理学总论的基本概念和基本理论。 掌握各类药物的代表药和重点药的药理作用、药动学特点、主要临床应用和不良反应，同类药与代表药相比的特点。,9,二、药物与药理学的发展史,药理学是在药物学的基础上发展起来的 药理学的建立和发展与现代科学技术的发展密切相关 我国药理学的发展,10,三、新药开发与研
4、究,临床前研究：通过动物实验弄清新药的作用谱及可能发生的毒性反应。 临床研究：以人为研究对象对新药进行有效性和安全性的评估。分为四期临床试验 期（健康成年志愿者） 期（一定病例数的临床试验） 期（试生产期扩大的多中心临床试验） 期（也称售后调研）。,11,药理学与其它药学学科的关系,药物化学（合成） 天然药物化学（提取、分离）,药理学,药物制剂学,药物分析,药效学,药动学,体内药分,质量标准,毒理学,12,四、常用参考书籍和期刊,Goodman & Gilmans：The pharmacological basis of therapeutics，10th Edition，2001 生理学、生
5、物化学、病理学、内科学等相关课程教科书 国内外各种药理学相关杂志,13,第二章 药物代谢动力学（pharmacokinetics）,简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 体内过程是机体对药物的处置过程，包括转运（吸收、分布、排泄）和生物转化（代谢），其中代谢和排泄又被合称为消除。 体内药物浓度随时间变化的动力学过程（又称速率过程）可用数学公式或图解表示。,14,第二章 药物代谢动力学,第一节 药物分子的跨膜转运 第二节 药物的体内过程 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 第五节 体内药物的药量时间关系 第六节 药动学重要参数 第七节 药物剂量的设计和优化,消
6、化道 皮肤 肺泡,皮下 肌肉,消除,组织间隙,血液,组织器官,吸 收,外,内,肝脏代谢,肾脏排泄,分 布,静脉,跨膜转运模式图,生物转化,16,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式 滤过（水溶性扩散）：被动转运；少数小分子水溶性物质；借助渗透压等外力促进跨膜转运。 简单扩散（脂溶性扩散）：被动转运；绝大多数脂溶性药物；离子障的概念。 载体转运：主动转运；易化扩散（被动转运）,17,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式 被动转运 简单扩散：顺浓度差，不耗能，不需载体，无饱和性，药物之间无竞争性抑制。大多数药物的转运方式。 易化扩散：有载体帮助，其它同简单扩散。如葡
7、萄糖进入红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞，吸收速度较快。,18,简单扩散（脂溶性扩散）中的离子障（ion trapping）,非离子型药物可以自由穿透生物膜，而离子型药物被限制在膜的一侧，这种现象被称为离子障。 酸性或碱性较强的药物如色甘酸钠、胍乙啶，在胃肠道基本离子化，由于离子障的原因，吸收较困难。 弱酸性药物在酸性胃液中的解离度低 ，多为非离子型，在胃中即可被吸收。 弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在偏碱性的小肠液中吸收。,pH值对药物解离性质的影响可用Handerson-Hasselbalch公式表示,20,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式 主动转运 少数与体内正常代谢
8、物相似的药物，如5氟尿嘧啶、甲基多巴等，以主动转运方式吸收；药物经肾小管主动分泌而排出；体内一些离子的主动转运（钠泵，碘泵等）。 特点：逆浓度差；耗能；需载体；载体对药物有选择性，且转运能力有饱和性，如果两个药物均由同一载体转运，则它们之间可发生竞争性抑制，如丙磺舒与青霉素竞争肾小管主动分泌，可延长青霉素的作用时间。,21,第一节 药物分子的跨膜转运,二、影响药物通透细胞膜的因素 膜的性质：面积、厚度 膜两侧的浓度梯度（受血流量影响） 药物的理化性质：分子量、脂溶性、极性、解离度等。 分子量小、脂溶性大、极性小、解离度小的药物易被跨膜被动转运。其中解离度与药物的pKa及药物所在溶液的pH值有关
9、。,22,第二节 药物的体内过程,吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）,23,药物制剂（崩解、溶解）,吸收,血液循环（游离型 结合型）,分布,通过代谢、排泄等途径从体内消除,作用部位,肝、肾等,发挥疗效或产生毒性,药物的体内过程示意图,24,第二节 药物的体内过程,一、吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程。 药物吸收的速度和程度，影响着药物发生作用的快慢和强弱。 如果以发挥局部作用为目的的药物发生了吸收，则可能出现全身不良反应。,25,第二节 药物的体内过程 一、吸收,（一）口服 （per os） 是最常用的
10、给药途径 小肠是药物主要的吸收部位 很多因素影响胃肠道对药物的吸收 胃肠道功能 胃肠道内容物 胃肠道的酸、酶、菌群的生化作用,26,首关消除 (first pass elimination),药物吸收后通过门静脉进入肝脏。有些药物首次通过肝脏就发生转化，使进入体循环的药量减少，叫做首关消除。 舌下(sublingual)给药可避免首关消除，如硝酸甘油可舌下含服。 直肠(per rectum)给药虽可部分地避免首关消除，吸收也较迅速，但吸收不规则，较少应用。,门静脉系统模式图,28,不适于口服给药的药物和情况,在胃肠破坏的药物 对胃刺激大的药物 首关消除多的药物（改用舌下、直肠给药，或注射给药）
11、 昏迷及婴儿等不能口服的病人,29,第二节 药物的体内过程 一、吸收,（二）吸入 肺泡表面积大，血流丰富，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速。 气体及挥发性药物（如全身麻醉药）可直接进入肺泡。 气雾剂(aerosol)：可将药液雾化为直径达5m左右微粒，可以达到肺泡而迅速吸收。25m直径以下的微粒可重被呼出，10m直径微粒可在小支气管沉积，后者可用于异丙肾上腺素治疗支气管哮喘。 喷雾剂(nebula)：雾粒较大，只能用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。,30,第二节 药物的体内过程 一、吸收,（三）局部用药 局部给药产生局部作用：皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道等部位 局部给药产生全身作
12、用：皮肤贴剂、软膏等,31,第二节 药物的体内过程 一、吸收,（四）注射给药 静脉注射(intravenous，iv)：可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。 肌内注射(intramuscular，im)：吸收快。将药物溶于油内可减慢药物吸收，起到存储作用。 皮下注射(subcutaneous，sc)：吸收较慢，但一般较口服快。有刺激性的药物可引起剧痛。 动脉注射(intra-arterial，ia)：可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。例如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。 将药物注射至身体任何部位发挥作用。如局部麻醉。,32,第二节 药物的体内过程
13、二、分布,药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。 药物在体内的分布受很多因素影响 药物的脂溶性 毛细血管通透性 器官和组织的血流量 与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力 药物的pKa和局部的pH值 药物转运载体的数量和功能状态 特殊组织膜的屏障作用,33,药物进入循环后首先与血浆蛋白结合成为结合型药物(bound drug)，未被结合的药物则称为游离型药物(free drug)。 酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物还常与脂蛋白及1酸性糖蛋白结合。 药物的血浆蛋白结合率受药物浓度，血浆蛋白量及药物与血浆蛋白的亲和力（解离常数）的影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。 药理学书籍收载的药
14、物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。,二、分布 （一）血浆蛋白结合率,34,二、分布 （一）血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的特点 可逆性 结合后药理活性暂时消失：结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中，不进行分布和消除。 可发生竞争置换：药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。,35,竞争性置换的临床意义 两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持
15、续增高。一般认为，只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢、治疗指数低的药物在临床上这种相互作用才有意义。如保泰松置换华法林的血浆蛋白结合，导致后者抗凝作用增强，造成严重的出血。 药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。,二、分布 （一）血浆蛋白结合率,36,二、分布 （二）器官血流量,吸收入体循环的药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象称为再分布(redistribution) 如硫喷妥钠先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后由于其脂溶性高而向脂肪组织转移，效应很快消失。,37,二、分布 （三）组织细胞结合,
16、药物与组织细胞具有特殊亲和力是药物作用具有选择性的重要原因 碘集中在甲状腺 钙沉积于骨骼 氯喹在肝中浓度高 脂肪组织是脂溶性药物的储库 药物与组织不可逆结合引起毒性反应 四环素与钙络合存储于骨骼和牙齿，影响小儿骨骼和牙齿的发育。,38,二、分布 （四）体液pH和药物解离度,细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4，弱酸性药物在细胞外液浓度略高，升高血液pH值（即碱化血液）可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转移，弱碱性药物反之。 如弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液可使脑细胞中药物向血浆转移，同时碱化尿液，减少其在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，这是临床抢救的重要措施之一。,39,二、分布 （四）生理屏障,血脑屏障 脑是血流量较大的器官，但由于血脑屏障的特殊结构，药物在脑组织浓度一般较低。 脂溶性高的药物较易通过血脑屏障，如磺胺嘧啶。 炎症时通透性增高，如青霉素对脑膜炎患者可达到脑内治疗浓度。 胎盘屏障 几乎所有药物都能穿透胎
