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1、2019/5/3,1,治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring,2019/5/3,2,概念与发展,概念 治疗药物监测（TDM），以临床药理学、生物药剂学和药代动力学等理论为基础，运用现代分析手段测定血液或其他体液中的药物浓度，制定合理的给药方案，以达到提高疗效、避免或减少毒副反应的目的。是临床药学重要内容。 与其他学科的关系 其建立和发展得益于药剂学、药理学理论和分析技术的发展，而TDM的开展和逐步普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理学、遗传药理学的发展和提高。 因此，TDM被公认为是现代医学的重大进展之一。 我国80年代开始重视TDM，陈刚，吴莱文,2019/
2、5/3,3,第一节 治疗药物监测的必要性,2019/5/3,4,常见药动学参数 生物半衰期（t1/2） 速率常数：ka, ke, k10,k12,k21, kM 药时曲线下面积：AUC 0tn, AUC 0 表观分布容积：V 总清除率：Cl 达峰时间：Tmax 峰浓度：Cmax 稳态血药浓度 ：CSS,药动学基础,2019/5/3,5,静注重复给药的血药浓度-时间关系,2019/5/3,6,口服重复给药的血药浓度-时间关系,2019/5/3,7,口服给药“首剂加倍”,药动学基础,2019/5/3,8,传统的临床用药: 将剂量与药理作用强度直接相联系 实际上: 药物的药理作用与剂量在一定范围内成
3、比例 药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果 作用部位(受体)组织液中的药物浓度决定药物的药理作用强度 药物疗效与副反应 更多的取决于血药浓度而非剂量 (受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡,一、血药浓度与临床效应的关系,2019/5/3,9,药理作用与血药浓度的关系特例 苯妥英钠血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系 阿司匹林血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系,2019/5/3,10,血药浓度的区域划分,（1）两线 最低有效浓度（MEC） 最高耐受浓度（MTC） （2）三区 无效区 治疗区（治疗范围、治疗窗） 中毒范围 （3）血药浓度与治疗用药的关系 地高辛0.51.5、1
4、.52.5、2.5ng/ml,2019/5/3,11,二、影响血药浓度的因素,药物的体内过程 用药部位入血达到体循环分布、代谢排泄 决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力。 影响血药浓度的因素：影响药物生物药剂学过程和药代动力学过程的任何因素。总结起来，不外乎药物和机体两大方面,2019/5/3,12,1.药剂方面的因素,药剂方面影响药物的生物利用度，主要影响因素有： 吸收前在胃肠内的崩解程度 片剂、颗粒剂 吸收后在胃肠黏膜和肝脏的首过代谢 硝酸甘油片 剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程 片剂中粘合剂、崩解剂,影响血药浓度的因素,2019/5/3,13,2. 机体
5、方面的因素,（1）机体内部因素 1）生理: 性别、年龄、生理周期 2）病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病 3）遗传：个体差异、种族差异（转运体、药物代谢酶、受体） 4）时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律 （2）环境外部因素（影响机体内部因素而起作用） 1）物理因素：气候 2）化学因素 ：葡萄柚汁（ CYP3A4 ）、茶叶、咖啡（ CYP1A2 ）,影响血药浓度的因素,2019/5/3,14,三、治疗药物监测的范围,由于药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，减少不良反应的最有效手段之一。临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行TDM呢
6、？答案是否定的。 由于TDM的核心思想是实现个体化用药，只有 个体化给药方案有可能达到 个体化给药方案具有实际意义 才有必要实施TDM,2019/5/3,15,1. 适用治疗药物监测的药物,治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。剂量小而毒性大如：地高辛，环孢霉素A(CSA)。 具有非线性药动学代谢特征，Ke与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱，苯妥英。 特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。 部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。 药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起房颤，CSA的肾毒性与肾移植的排异反应相似。 某些
7、长期使用的药物。如氯氮平，CSA。 特殊治疗。如：甲氨碟呤 (MTX),2019/5/3,16,治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药； 有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整； 治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性； 应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预测药理作用强度时。,2. 排除治疗药物监测的范围,2019/5/3,17,第二节 治疗药物监测的实施,2019/5/3,18,实施过程五步骤：申请、取样、测定、数据处理和结果解释。 实施的三类人员：积极有效地开
8、展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面的密切配合,2019/5/3,19,一、申请,1.申请单的作用 将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士具体的采样时间和方法 将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考 2.申请单的重要性 护士能否准确采样 临床药师能否正确地分析和判断监测结果 因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物浓度监测申请单,2019/5/3,20,病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能 用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、合并用药等情况 样品情况：包括取样时间、样品性质等 特殊情况：代谢酶的基
9、因型等,3.申请单基本项目,2019/5/3,21,4.申请目的,需要着重强调的是在提出治疗药物浓度监测时，应当明确其目的。特定的目的应该在申请表中说明，以征求临床药师的意见，确定合理的采样方案。 监测的目的一般有两种 想解决或弄清楚药物治疗方案的合理性问题 想通过监测病人的药动学数据来建立个体化用药方案，或想评价和判断某一治疗方案是否合理等，这类监测事先应做详细调查，并需要制定周密的监测计划，属于研究性的。 常规性目的 想通过监测来了解病人的当前血药浓度水平是否在有效范围内、或是否中毒，以及对需要长期用药的精神病人了解其用药的依从性如何等。,2019/5/3,22,2019/5/3,23,二
10、、取样,1.样品性质 (1)血浆 (2)血清 (3)全血 (4) 其他：唾液、尿液或脑脊液等,2019/5/3,24,2. 取样时间 取决于具体监测的药物以及监测所想获取的信息，信息类型包括药效学和药动学两大类 （1）药效学信息：如病人多次服药后出现了一些可能与治疗或毒性有关的症状，为判断是否由药物所致，可分别测定稳态血药峰浓度和谷浓度 （2）药动学信息：了解个体的分布容积和清除率，以此来计算负荷剂量和维持剂量以达到有效的治疗浓度范围 在用药刚开始取血测定主要是估算分布容积 而达到稳态后采样才用于估算清除率 对于某一具体的药物，准确的采样时间，是由药物的剂量形式和半衰期决定,2019/5/3,
11、25,3. 取样量及特殊处理 （1）所需样品量：主要与分析测定的方法有关。随着现代化分析仪器的逐渐普及和提高，所需样品量倾向于越来越少，以前需要几毫升，现在几十或上百微升可能已经满足 （2）样品的特殊处理：由监测的药物和后续的分析方法决定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保护剂等,2019/5/3,26,1.测定对象 （1）原型药物 （2）游离药物 （3）活性代谢物 （4）对映体（手性药物）,三、测定,2019/5/3,27,2. 测定方法 （1）测定方法的要求 精密度： RSD10%好，15%可接受，再大不可用 准确度：一般在80%120%认为可行 灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为
12、原则。 选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰 （2）分析手段的选择 经典的化学分析方法 仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法间的联用。 一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有不同的实验条件 （3）分析方法的质量控制,2019/5/3,28,四、数据处理,1. 数据处理的重要性 单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓度数值进行进一步的分析处理 2. 数据处理的办法 ,建立个体化给药方案 判断用药方案合理吗,2019/5/3,29,五、结果解释,结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步，是对整个监测过程和监测
13、结果的总结和评价 临床药师：临床药师必须具备比较高的医学、药学素质、敏锐的洞察力和比较强的逻辑思维能力。 相关的数据和资料：包括病人的生理、病理状况，详细的用药情况和与监测药物有关的各种信息（药动学和药效学）。 加强与临床医生的合作，因为临床对病人的病情、用药和药效观察比较清楚。必要时也应该访问病人或其家属，从临床获得有意义的第一手资料。,2019/5/3,30,1. 临床资料的掌握,2019/5/3,31,2. 药动学资料的掌握,2019/5/3,32,3.对血药浓度实际测量值与预期值进行比较,2019/5/3,33,4. 综合上述数据及资料，解释以下问题 确定血药浓度测定值是否为稳态浓度
14、根据患者资料及群体药动学参数预估个体药动学参数。 运用适当的药动学模型及预估的药动学参数预测血药浓度。 比较实测浓度与预估浓度，如果相符，则认为病人药动学参数的估计是适当的，是否需要调整剂量则取决于实际血药浓度和其他因素，特别是疗效反应。 如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检查患者是否按医嘱服药。若是则需要修改药动学参数的预估值，并分析原因。同时给医师解释出现这种差异的可能原因，提出调整剂量的意见。,2019/5/3,34,5. 书面报告及主要内容 （1）资料 病人姓名、年龄、性别、体重、药品名；正在执行的给药时间表； 本次监测准确的采血时刻；本次血药浓度实测值； 监测药物的参考浓度范围。 （
15、2）分析 分析病人药代动力学参数，并与文献资料的比较； 分析血药浓度实测值与预期值的误差情况和引起误差的可能原因（用药时程尚未达到稳态、采样时间安排不当等） （3）结论 治疗方案是否合适；采样方案是否正确； 如用药方案或采样方案需要改正，应如何改变。,2019/5/3,35,个体化给药方案的制定,明确诊断 选择药物及给药途径 确定给药方案 给药 观察临床效果 测定血药浓度 处理数据，求出药动学参数。 必要时根据药动学参数调整给药方案,2019/5/3,36,第三节 TDM分析方法的建立 和质量控制,2019/5/3,37,一、TDM分析方法的建立,1. 建立分析方法前需要了解的事项 - 药物的
16、主要理化性质 - 药物在体内的状态、代谢及药动学参数 - 分析方法应用的目的,2019/5/3,38,2. 样品的种类、采集和贮存 - 血样 - 尿样 - 唾液 - 其他，如胆汁、组织样品 - 样品贮存的条件和贮存稳定性考察,2019/5/3,39,3. 测定前样品的处理,（1） 生物样品的特点 - 样品基质复杂 - 浓度低 - 浓度变化范围大 - 可供分析的样品有限 - 样品易变化 - 往往要求快速报告分析结果,2019/5/3,40,（3 ）前处理需要考虑的问题 - 药物的理化性质 - 待测物的浓度范围 - 活性代谢物 - 药物测定的目的 - 样品性质 - 分析检测方法,2019/5/3,41,光谱法,UV FLU,HPLC HPCE GC TLC,RIA EIA FPIA,色谱法,免疫法,微生物法,分析方
