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1、慢性乙型肝炎特殊患者的 抗病毒治疗,陆玮婷,慢性乙型肝炎的特殊患者,HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者； 处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者； 合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者；,慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗,HBV相关失代偿肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝细胞癌患者的治疗,HBV相关失代偿肝硬化患者,定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者 抗病毒指征：HBV DNA 高于检测下限 治疗疗程：较长，终生治疗 药物：核苷（酸）类似物：LAM
2、、ADV、LdT与ETV 不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN,不推荐IFN用于失代偿肝硬化患者,Lok ASF. Hepatology. 2009.,LdT与LAM用于失代偿肝硬化患者,目的 评估替比夫定vs拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者的临床和病毒学疗效,双盲治疗,Days -35 to -4,52 周 104 周,共随访4个月,拉米夫定 100 mg + 安慰剂,替比夫定600 mg + 安慰剂,筛选,n = 116,n = 116,Preliminary analysis confidential - Data on file,LdT与LAM用于失代偿肝硬化患者,195例患者治
3、疗104周,Preliminary analysis confidential - Data on file,300copies/mL,4 log10copies/mL,p=0.615,p=0.6866,p=0.7291,p=0.4753,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,ETV与ADV用于失代偿肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,HBV相关失代偿肝硬化患者,定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者
4、抗病毒指证：HBV DNA 高于检测下限 治疗疗程：较长，终生治疗 药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN 需要注意的问题：耐药，监测肾功能，肌酸激酶与乳酸酸中毒情况,HBV相关肝衰竭患者的治疗,核苷（酸）类似物用于急性、亚急性肝衰竭患者： 指征：HBaAg阳性或HBV DNA阳性 抗病毒治疗应持续至HBsAg血清学转换 建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物 核苷（酸）类似物用于慢加急性、慢性肝衰竭 HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗 需肝移植患者：HBsAg或HBV DNA阳性 建议应用抑制病毒迅速的核苷（酸）类似物,HBV
5、相关肝移植患者的治疗,APASL指南 肝移植前治疗建议,在所有列为移植对象并已经检测到HBV DNA相关性患者应在肝移植前开始核苷（酸）类似物治疗 这可以挽救需要肝脏移植的患者并减少移植后复发,APASL指南 肝移植前治疗建议,拉米夫定加低剂量免疫球蛋白（400-800 u，肌注/天，共一周，随后每月用400-800 u 长期维持）可安全有效地预防HBV再感染 可以考虑拉米夫定+阿德福韦酯预防性治疗 肝移植后至少12个月后，用阿德福韦酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的预防 肝移植后至少12月后，只有低危患者才能考虑换成拉米夫定单药治疗,原发性肝癌患者抗病毒治疗,HBV相关HCC患者抗病毒治
6、疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案 抗病毒治疗首选IFN 不能耐受患者选NA,原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者2年病死率,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝细胞癌患者采用治愈性治疗,P0.001,2年病死率比较（29.6%45.0%）,原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低肿瘤复发率,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治疗,P=0.013,肿瘤复发率比较（57.9%
7、65.8%）,小结1,处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者的治疗,老年慢性乙型肝炎患者,儿童患者的治疗,FDA推荐治疗：普通IFN-（2-17岁）、LAM（2-17岁）与ADV（12-17岁） IFN-推荐剂量为每周3次，每次6 MIU/m2体表面积，最大可达每次10 MIU/m2体表面积 LAM推荐剂量为3 mg/（kgd），最大剂量为100 mg/d ADV治疗年龄12-17岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同,IFN治疗儿童肝炎患者,张鸿飞. 临床肝胆病杂志. 2004,儿童患者-LAM,入选标准: 1. HBsAg阳性6个月 2. HBeAg（+），抗HBe（-
8、） 3. ALT1.3 ULN 4. HBV DNA 0.7meq/ml,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,儿童患者-LAM,疗效指标： 1. 主要疗效指标： 病毒学应答：HBV DNA低于检测下限并HBeAg（-） 2. 次要疗效指标： HBeAg血清学转换，HBV DNA低于检测下限，ALT复常,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,儿童患者-ADV,1. 入组： age: 2-18. HBsAg（+），HBeAg（+）， HBV DNA 5 log, ALT 1.5ULN, 肌酐清除率 80ml/min. 2. 设计
9、：安慰剂对照 27岁：0.3mg/kg/d 712岁：0.25mg/kg/d 双盲治疗48周 1218岁：10mg/d 3. 疗效指标：主要疗效指标：HBV DNA 3log 并ALT复常.,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,儿童患者-ADV,RCT研究，173例患者 达到主要治疗终点患者比率,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,妊娠患者的抗病毒治疗,应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前6个月），处于孕期的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗要考虑抗病毒药物的妊娠安全性这一难题 意外妊娠患者的抗病毒治疗： 抗病毒治疗期间意外
10、妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施 IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。 LAM: 患者充分沟通下，继续应用 LdT：继续抗病毒治疗 ADV、ETV：换用LAM或LdT,Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009,妊娠患者, Antiretroviral Pregnancy Registry Report 2008: 1989.1.12008.7.31 母亲妊娠前三个月应用LAM出生的婴儿2784例：3.1%出生缺陷率 与正常人群无差异 母亲妊娠期间应用替诺福韦酯（往往同时应用其他抗病毒药物）出生的婴儿800例：未见先天发育异
11、常发生率增加. 母亲的产程第一阶段后应用替比夫定的新生儿先天性异常率（2.6%）与CDC报告的一般人群（2.72%）相似。,妊娠患者,妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗： 1. 对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。 2. 对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此类患者可考虑应用LAM进行抗病毒治疗。,妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断,1.妊娠患者血清HBV DNA载量是关键。 2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性 3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率 ： 主要
12、证据来源于LAM与LdT,妊娠患者- LAM用于垂直传播阻断,1. 入组：孕龄2630周，HBsAg+，HBV DNA1000MEq/ml (1Meq/ml6log 拷贝/ml) 2. 试验设计： 组1. 孕30周至分娩后4周 LAM+HBIG+Vaccine（56例） 组2. 孕30周至分娩后4周 安慰剂+HBIG+Vaccine（59例） 组3. 孕30周至分娩后4周 LAM+Vaccine（26例） 3. 主要治疗终点：婴儿52周HBsAg情况,Wu XM, et al. J Viral Hepat . 2009,妊娠患者- LAM用于垂直传播阻断,Wu XM, et al. J Vir
13、al Hepat . 2009,妊娠患者- LdT用于垂直传播阻断,入选：HBsAg+，HBV DNA 7log 拷贝/ml. 入组：LdT组：孕28-32周至分娩后4周LdT + HBIG +Vaccine（31例） 未用药组：HBIG +Vaccine（30例） 主要疗效指标：7月龄HBsAg阳性率,张丽菊,等. 中华肝脏病杂志. 2009.,高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，能有效降低胎儿HBV垂直传播风险,HBV DNA水平,31患者孕28-32周之间服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例对照组患者不服用抗病毒药物。观察两组母体HBV DNA水平的变化情况和新生儿H
14、BsAg的阳性率。,7.38,7.46,P0.01,高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，能明显降低分娩前母体HBV DNA水平,HBsAg阳性例数,31患者孕28-32周之间服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例对照组患者不服用抗病毒药物。观察两组母体HBV DNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率。,妊娠相关HBV感染,男性抗病毒治疗患者生育下一代问题： 对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育下一代 对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下
15、一代。,小结2,老年患者：老年不是抗病毒禁忌症 儿童患者：可用IFN、LAM、和ADV 妊娠患者： 尽量在妊娠前完成抗病毒治疗 抗病毒过程中意外妊娠及妊娠过程中肝炎发作可用LAM LAM和LdT可有效阻断HBV母婴传播,合并其他疾病状态的患者,合并HIV感染患者的抗病毒治疗, 注意避免IFN与LdT的联合。,合并HIV感染患者的抗病毒治疗,HIV共感染可增加患者HBV DNA载量，降低自发性HBeAg血清学转换，加重肝脏病变、增加肝脏相关病死率。 患者抗HBV治疗需要结合患者HAART治疗情况： 1.如患者需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗 方案中兼顾抗HBV药物：TDF、LA
16、M、恩曲他滨 2. 如患者暂时不需HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择 ADV、LdT与IFN-； 3. 由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险， 对于此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗,合并HIV感染患者的抗病毒治疗,Mcmahon MA. NEJM. 2007,合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗,慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题 根据患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情况等来调整给药间隔和（或）剂量 加强患者肾功能、血常规等指标检测 HBV相关肾小球肾炎 抗病毒治疗,HBV相关肾小球肾炎的抗病毒治疗,合并自身免疫性甲状腺疾病患者的抗病毒治疗,未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN-进行抗病毒治疗 既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高的患者再应用IFN-抗病毒治疗期间应密切检测甲状腺功能 治疗期间出现甲状腺功能异常的患者,必要时应停止使用IFN-抗病毒治疗,接受免疫抑制剂或细胞毒药物患者,
