《2014年执业药师考前培训《药物化学》中枢神经系统药物1课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2014年执业药师考前培训《药物化学》中枢神经系统药物1课件（98页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,第二篇 中枢神经系统药物,中枢神经系统药物对中枢神经活动起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。按治疗的疾病或药物作用分类，主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。,学习要求,授课内容,学习小 结,重点难点,学习要求,掌握苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的的名称、化学结构、理化性质及临床用途；掌握巴比妥类、苯二氮 类药物的一般性质 。熟练应用典型药物的结构特点和理化性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。 熟悉巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；熟悉常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴
2、奋药的结构特点、作用特点及临床用途。学会认识药物的结构及疗效之间的关系。 了解苯二氮 类药物的发展及巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。,第二篇 中枢神经系统药物,重点难点,重点：典型药物：苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸吗啡、盐酸哌替啶、咖啡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途；巴比妥类、苯二氮卓类药物的一般性质 ；巴比妥类药物的基本结构、抗癫痫药和抗精神病药的结构类型；常用镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药的结构特点、作用特点。 难点：典型药物的化学结构和结构特点。巴比妥类药物和镇痛药的构效关系。,第二篇 中枢神经系统药物,授课内容,第十节章 镇静催眠药及
3、抗焦虑药 第十一章 抗癫痫药及抗惊厥药 第十三章 抗精神失常药 第十四章 神经退行性疾病治疗药 第十五章 镇痛药,第二篇 中枢神经系统药物,第九章 镇静催眠药及抗焦虑药,镇静药可使人处于安静或思睡状态，催眠药可引起类似正常的睡眠，两者并无严格区别，常因剂量不同而产生不同效果，通常小剂量时镇静，较大剂量时催眠，大剂量时则产生麻醉、抗惊厥作用，统称镇静催眠药。本类药物对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，也用于癫痫、焦虑、震颤等疾病的治疗。镇静催眠药按照化学结构可分为苯二氮卓类及非苯二氮 类。,第二篇 中枢神经系统药物,一、苯二氮 类,苯二氮卓类药物是1,4-苯二氮杂卓 的衍生物。 二氮卓分子中的七元
4、亚胺内酰胺环为活性必需结构。 在分子的7位和5位苯环取代的邻位（C-2位）引入吸电子基，能显著增强活性。 在1,2位或4，5位并入杂环可增强活性。 作用于GABA（-氨基丁酸）受体的药物 不良反应有：耐药性、依赖性也即滥用危险、反跳性、精神运动损害如肌松、残余效应、乙醇增效。（是因为与受体结合没有受体亚型选择性）,第一节 镇静催眠药,结构比较,苯二氮卓类构效关系,3位羟基毒性低（代谢快）活性不变右旋体作用强 7位吸电子力强活性强，NO2Br CF3 Cl 5位苯基必需，苯环2位体积小吸电子基活性强 1、2位并入三氮唑稳定性强（唑仑类） 4、5位并入恶唑环稳定性亲和性活性强（唑仑类） 苯环用电子
5、等排体噻吩保持生理活性主要抗焦虑 1位取代基代谢可去但仍有镇静催眠作用即后遗效应,一般性质,1.为白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，溶于三氯甲烷等有机溶剂。 2.具有二氮卓环，多数显弱碱性，可溶于强酸。 3.二氮卓环中的内酰胺及亚胺结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解（开环）。 4、代谢：N去烃基、氮氧合物还原、芳烷烃羟基化，羟基物与葡萄糖醛酸结合肾排出。N烃基C3羟基有活性。,二、苯二氮 类,典型药物 ：地西泮,化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂 -2-酮，又名安定。,二、苯二氮 类 （二类精神药品）,理化性质,1.为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微
6、苦。 2.在酸或碱性溶液中，受热（12内酰胺45亚胺即烯胺平行）易水解，生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮（黄色）和甘氨酸，4、5开环是可逆的，酸性下4、5位开环水解，当PH提高到中性时重新环合，不影响生物利用度。 在胃开环肠道环合，不影响生物利用度。 3.溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。 4.溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。,典型药物 ：地西泮,地西泮水解反应,典型药物 ：地西泮,地西泮,作用机制：与中枢苯二氮卓受体结合，有成瘾性和耐药性，按第二类精神药品管理。 代谢：N-1去甲基，C-3羟基化得到有活性的奥沙西泮。,奥沙西泮（去甲羟地西泮）
7、 ,二、苯二氮 类,水解后具有重氮化偶合反应（芳香第一胺 ）硝西泮也具备。半衰期短适用于老年人，C-3手性碳，右旋体比左旋体活性强，临床用外消旋体。,艾司唑仑（舒乐安定） 苯并二氮 12三唑环,二、苯二氮 类,对肝肾骨髓无影响，适用于焦虑、失眠、紧张、 恐惧以及癫痫大小发作和术前镇静等。,其他三唑仑比较,三唑仑为苯并二氮卓12三唑1甲基5苯基（2甲基），致眠强起效快（一类精神药品），代谢为1-羟甲基三唑仑和四羟基三唑仑。 阿普唑仑为去掉5苯基上氯三唑仑也即甲基艾司唑仑，代谢物为4羟基阿普唑仑（活性）和二苯甲酮衍生物无活性。主要用于抗焦虑(二类精神药品)。 咪达唑仑为氟代三唑仑，代谢物为1羟甲基
8、咪达唑仑和4羟基咪达唑仑，主要用于术前诊断镇静、内窥镜操作前镇静、麻醉诱导、硬膜外麻醉术前镇静（二类精神药品）。 依替唑仑噻吩（电子等排体）替代了并环的苯环，通过扁桃核抑制网状结构激活系统而产生镇静催眠作用。,二、非苯二氮 类,可选择性地与苯二氮卓1（BZR1）受体亚型结合，具有较强的镇静催眠作用，降低了耐药性和依耐性。 分类：咪唑并吡啶唑吡坦（第二类精神药品）；吡咯烷酮佐匹克隆（消旋体）、艾司佐匹克隆（5-S+佐匹克隆）（头痛苦味，服药建议禁酒）作用于GABAA受体；吡唑并嘧啶-扎来普隆（第二类精神药品）；丁螺环酮（第一个非苯并二氮卓抗焦虑药，激动5-HT1A，起效快、疗效好、不良反应轻、药
9、物相互作用少、安全性高。用于焦虑障碍、苯二氮卓类耐受过敏、药物滥用者焦虑等）、坦度螺酮。,第十章 抗癫痫及抗惊厥药,分类：巴比妥类及其同型物、 苯二氮卓类乙内酰脲类及其同型物、二苯并氮杂卓类、GABA类似物、脂肪酸类及磺酰胺类 癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫的发作。,代表药物,第十章 抗癫痫及抗惊厥药,巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，巴比妥酸本身并无治疗作用，只有5位亚（次）甲基上的两个氢原子被烃基取代后，才呈
10、现活性。巴比妥类药物按其作用时间的不同可分为长时效(4-12h)、中时效(2-8h)、短时效(1-4h)和超短时效(1h)四种类型。,一、巴比妥类,分类：巴比妥类及其同型物、苯二氮 类、乙内酰脲类 及其同型物二苯并氮杂 类、GABA类似物、脂肪酸类、磺酰胺类,巴比妥类概述,长期使用易产生依赖性、耐受性、中枢抑制，所以现在基本不用于镇静催眠，二用于抗癫痫。 为丙二酰脲即巴比妥酸的衍生物 药店不允许销售（二类精神药品）,巴比妥类构效关系,C5两个取代基碳数目4-8之间（一个取代无作用），脂/水好，大于9出现惊厥。 N上甲基起效快作用时间短易代谢。 2C氧以硫电子等排体取代脂溶性大起效快进入中枢作用
11、时间短。 其作用强弱、显效快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质、与药物的酸性解离常数、脂/水分配系数和代谢失活过程有关。 代谢经肝5氧化、N脱烃、2脱硫、水解开环，脑内灭活，原型肾小球重吸收。,化学性质,弱酸性,水解性,与金属 离子成盐,一、巴比妥类,弱酸性,巴比妥类药物结构存在互变异构现象，即丙二酰脲的内酰胺（酮式）和内酰亚胺醇（烯醇式）互变异构，故显弱酸性（弱于碳酸）。,巴比妥类药物酸性比碳酸酸性弱，其钠盐水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出药物，使溶液呈现浑浊。,一、巴比妥类,水解性,巴比妥类药物中的酰脲结构使其具有水解性，水解程度及产物与水解条件有关，随温度和pH值的升高，水
12、解速度加快。,一、巴比妥类,与金属离子成盐反应,（1）与硝酸银作用 在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成白色可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀。,一、巴比妥类,（2）与铜吡啶试液作用 与吡啶-硫酸铜试液作用显紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥(硫喷妥)显绿色、苯妥英显蓝色。,一、巴比妥类,与金属离子成盐反应,典型药物 ：苯巴比妥,化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮, 又名鲁米那。,一、巴比妥类,性质,1.为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。 2.酰亚胺基可互变异构成烯醇式结构，显弱酸性，pKa为7.40，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中
13、溶解，其钠盐和碳酸钠制成粉针剂临用用灭菌注射用水稀释立即注射？（与二氧化碳作用产生游离巴比妥显浑浊）。 3.固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性（氨气）。 4.在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用，生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银试液可生成不溶性的二银盐沉淀。 5.与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色。 6.分子中具有苯环，可与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转橙红色。 7.与甲醛-硫酸试剂作用，接界面产生玫瑰红色。,典型药物 ：苯巴比妥,苯巴比妥用途,主要用于治疗癫痫大发作，目前一般不作为镇静催眠药因为：服药24H内后遗效应（头晕困倦）、耐受性、依赖性、
14、血液系统反应（再障、口腔出血、溶血性出血、出血性紫癜）、神经系统反应（中毒、脑病、惊厥、癫痫恶化）,二、巴比妥类同型物：苯妥因钠,乙酰内脲衍生物，他的前药为磷苯妥因纳，作用机制：阻断依赖性钠通道、抑制突出磷酸化作用，减少兴奋性递质释放，抑制神经元反复放电。 水溶性、吸湿性 苯妥因酸性弱于碳酸，水解性（氨气）、呈色性。 肝脏CYP2C9酶代谢肾排泄 “饱和动力学特点”用量大短时反复用代谢酶饱和代谢慢毒性大。代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制。 用于癫痫全身性、部分发作、持续状态，不能单独用于小发作，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。首选癫痫大发作。不良反应：神经系统、造血系统、内分泌系统、淋巴
15、系统等. 苯妥因N上被磷酸钠酯化为磷苯妥因钠。,二、巴比妥类同型物：恶唑烷双酮类（三甲双酮）丁二酰亚胺类（乙琥胺）,三甲双酮三线癫痫小发作药。 乙琥胺癫痫小发作首选药。 扑米酮是苯巴比妥2位氧去掉，氯离子通道开放剂，拟似GABA作用，抑制放电。 代谢物为苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺。 磷苯妥因钠：是苯妥英钠的磷酸酯前药。,主要用于其他药物难于控制的大发作、复杂的部分性发作或其他全身性发作。 卡马西平（二苯并氮杂卓5-甲酰胺）不溶于水，多晶型，吸湿片剂硬化，干燥室温稳定，遇光变色（形成二聚体和10、11-环氧合物），引起聚合和氧化。 通过CYP3A4肝代谢酶，形成环合物羟化肾胆汁排泄。,三、亚胺芪
16、（二苯并氮卓杂）类：卡马西平（三环酰胺）、奥卡西平,四、脂肪酸类 五、GABN类似物及其他,不含氮原子的广谱抗癫痫药，抑制GABA降解或促其合成，使脑中GABA升高，通过脑的兴奋阈从而抗癫痫。 酰胺作用强于丙戊酸2倍，主要用于大发作、肌阵挛发作、失神发作、小发作。 肝CYP2C19CYP2C9酶代谢为氧化物，3-氧代丙戊酸和4-羟基丙戊酸（肝毒性）。卡马西平、苯巴比妥、苯妥因、拉莫三嗪抑制上述酶。 丙戊酸钠用于个各型癫痫、偏头痛、双相性精神障碍。（镇静、脱发、肝中毒、胰腺炎、闭经、不孕、致畸） 丙戊酸镁抑制GABA转移酶，治疗各型癫痫和双相情感障碍的躁狂发作。 氨基己酸（-氨基5-己烯酸）严重癫痫患儿有效安全的一种抗癫痫药。 加巴喷丁（4-氨基环己烷丁酸）用于全身强直阵发性癫痫及小发作，神经性疼痛的一线治疗药。 托吡酯（吡喃、磺酸酯）用于其他药物难于控制的经常发作的癫痫病，为GABA再摄取抑制剂。,环内酰脲类,第十章
