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1、生物药剂学与药物动力学,Biopharmaceutics and Pharmacokinetics,浙江大学药学院药物制剂研究所 邱利焱 博士, 教授,第五章 药物代谢,内容概要： 概述 药物代谢酶和代谢部位 药物代谢反应的类型 影响药物代谢的因素 药物代谢和制剂设计 药物代谢研究方法,第一节 概述,药物代谢（生物转化）：药物化学结构变化 反映机体对药物的处置能力 1影响排泄: 极性 2影响药物活性 失去活性 （磺胺类乙酰化） 活性降低 （氯丙嗪去甲基） 活性增强 （非那西丁转化为对乙酰氨基酚） 获得活性 （前体药物，左旋多巴） 产生毒性 （异烟肼乙酰肼）,第二节 药物代谢酶和代谢部位,一药物
2、代谢酶系统：自发（不需酶）和需酶 1 微粒体代谢酶系统 肝细胞或其他细胞（小肠黏膜，肾，肾上腺皮质细胞）的内质网 肝微粒体混合功能氧化酶（单加氧酶）：催化非特异性氧化反应 N-去烷基，O-去烷基，芳环和侧链的羟基化、硫氧化、 氮羟基化及硫被氧取代 必须P450，辅酶II-NADPH，分子氧，Mg2+，黄素蛋白， 非血红素铁蛋白等参与,2.非微粒体代谢酶,存在于肝脏，血浆，胎盘，肾，肠黏膜等组织 代谢对象：结构类似于体内正常物质，脂溶性小， 水溶性较大的药物 （1）细胞浆可溶部分的酶系： 醇脱氢酶，醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶， 硫氧化物和氮氧化物的还原酶 (6-巯基嘌呤）,（2）线粒体中的酶系：胺氧
3、化酶（单胺，双胺）， 脂环族芳香化酶等 （5-羟色胺，酪胺） （3）血浆酶系：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶 （琥珀酰胆碱，普鲁卡因） （4）消化道: 上皮细胞代谢酶，消化道菌丛酶 （异丙去甲肾上腺素）,二.药物代谢的部位,1肝脏：大量代谢活性酶，高血流量 2胃肠道：-葡糖醛酸转移酶 3其他：血浆，肺，皮肤，肾，鼻黏膜，脑等 血浆：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶 肺： 血流量大 P450单氧化酶（支气管上皮细胞Clara细胞） 皮肤：活性表皮 脑： 脑毛细血管的内皮细胞中药物代谢 鼻黏膜： 肾脏：P450单氧化酶，过氧化物合成酶 肠内细菌：结肠给药,三.首过效应与肝提取率,首过效应：在吸收过程中，药物在消
4、化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。 肝提取率(ER):在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。 0-1之间。,CACV,CA,ER,ER高，肝血流量 ER中，肝血流量和血浆蛋白结合 ER低，血浆蛋白结合,影响因素,肝清除率（Clh）：单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值（ml/min，L/h）。,Clh = Q * ER,dX/dt,C,第三节 药物代谢反应的类型,两大类： 第一相反应（引入官能团） 第二相反应（结合反应）,氧化反应 还原反应 水解反应,一氧化反应,
5、1. 微粒体酶系的氧化反应 （1）侧链烷基氧化：氧化成醇或酸 （2）O、N、S-烷基氧化：脱烷基 （3）杂原子本身的氧化：N-氧化、S-氧化 （4）羟化：芳环对位羟化 （5）脱氨基化：生成酮和氨 （6）脱硫：被氧取代,2.非微粒体酶系的氧化反应,（1）醇和醛氧化：醇脱氢酶，醛脱氢酶 （2）胺氧化：MAO，DAO 脱胺 （3）嘌呤氧化：黄嘌呤氧化酶,二还原反应,1羰基的还原（非微粒体酶系） 2羟基的还原（非微粒体酶系） 3硝基的还原（微粒体酶系） 4. 偶氮化合物的还原（微粒体酶系）,三水解反应,1酯的水解：酯酶 2酰胺水解：酰胺酶,四结合反应,和体内内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物 结合
6、部位：极性基团 结合剂：葡萄糖醛酸（GA），乙酰辅酶A、 S-腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸， 谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸,第四节 影响药物代谢的因素,一. 给药途径对药物代谢的影响 给药途径和方法产生的代谢过程的差异 药物代谢酶在体内的分布 血流量 舌下, 直肠下部, 经皮给药, 避免首过效应,二. 给药剂量和剂型对药物代谢的影响 1剂量对代谢的影响：代谢反应饱和现象 2剂型对代谢的影响：硫酸结合和甘氨酸结合 三. 药物的光学异构特性对药物代谢的影响,四. 酶抑制作用和诱导作用,酶抑制作用：药物代谢被减慢的现象 酶抑制剂：能使代谢减慢的物质 酶诱导作用：药物代谢被促进的现象 酶诱导剂：能使代谢加快的
7、物质,五.生理因素对药物代谢的影响,(一)年龄 胎儿和新生儿: 代谢酶缺乏或活性低 葡萄糖醛酸转移酶 老年人:代谢酶活性低, 或者内源性辅助因子减少, 肝血流量少, 功能性肝细胞减少 (二) 性别 (三)种族和个体: 药物代谢酶活性差异,(四)饮食,1.糖, 脂类及蛋白质的影响 糖: 不确定 脂类: 亚油酸, 胆碱类缺少影响磷脂生成, 影响药物代谢 (重要) 蛋白质: P450活性减弱, 葡萄糖醛酸转移酶活性增高 (重要),2. 维生素的影响 维生素C: 抑制苯胺,香豆素的羟化作用 维生素A: 抑制混合功能氧化酶 维生素B2: 抑制偶氮还原酶 3. 金属元素的影响 缺钙, 磷, 锌使P450减
8、少 缺铁破坏内质网上脂质, 影响混合功能氧化酶,第五节 药物代谢和制剂设计,一. 药物代谢和前体药物类制剂 前体药物: 根据药物性质或应用的目的在母体药 物的结构上作适当化学改变而成, 进 入体内后必须通过酶的作用回复原来 母体药物的活性 例: 口服酞氨苄青霉素-四氢呋喃衍生物 FT-207(5-Fu N1-四氢呋喃衍生物),二. 药物代谢的饱和现象和制剂设计 1. 利用药物代谢的饱和现象, 增加药物浓度 2. 避开药物代谢部位 三. 药酶抑制剂与制剂设计 药物与代谢抑制剂配伍 四. 药物代谢和剂型改革,第六节 药物代谢研究方法,一、体外法 肝灌流法 肝切片法 肝微粒体法 肝细胞培养法 二、在
9、体法 药物探针法 体内指标法,第六章 药物排泄,内容概要： 药物的肾排泄 药物的胆汁排泄 药物的其他排泄途径,排泄 药效、药效维持时间、毒副作用有关 排泄器官: 肾, 胆汁(消化道), 呼吸系统, 汗腺, 唾液腺, 泪腺,第一节 药物的肾排泄,肾：100150万肾单位 肾功能：排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡 药物肾排泄: 肾小球滤过, 肾小管分泌和肾小管重吸收 排泄率=（1- FR ）滤过率+分泌率 （FR 重吸收分数）,肾小球,肾小体近曲小管，髓袢，远曲小管,一. 肾小球滤过作用,1. 肾小球结构特点 （1）通透性高, 毛细血管内皮极薄, 多孔（6-10nm） 滤过面积大,
10、 毛细血管壁总面积1.6m2 （2）加压过滤,2.肾小球滤过作用特点: 滤过速度快, 量多, 每天180L原尿,滤过率(GFR): 肾小球每分钟滤过血浆容积 血浆肾小球滤过率 = 菊粉的清除率 PinGFR=UinV Pin血浆菊粉浓度, Uin尿中菊粉浓度 GFR = UinV/ Pin 男子125ml/min, 女子低10%,二. 肾小管重吸收,重吸收: 葡萄糖, 氯化钠, 碳酸氢钠, 氨基酸, 维生素C等机体必需成分，大量水分 机制: 被动扩散外源性物质（药物） 主动转运内源性物质,药物脂溶性 尿pH值：pKa=8弱酸，不解离，清除率很低，尿液pH不敏感 pKa12弱碱，解离，不被重吸收
11、，对尿液pH不敏感 pKa6弱碱, 清除率很低 （尿液正常pH6.3，食物和药物可改变尿液pH） 尿量,影响因素： （被动扩散）,三. 肾小管主动分泌,物质：自身代谢产物，进入体内的某些物质 有机酸和有机碱 (一) 阴离子转运机制 有机酸分泌 (对氨基马尿酸PAH机制) 特点: 丙磺舒抑制剂 (二) 阳离子转运系统 有机碱分泌 特点：花青863和妥拉苏林抑制,四. 肾清除率,肾清除率: 在一定时间内(min)肾能使多少容积(ml) 血浆中所含的该药物完全清除 正常值125ml/min （肾小球滤过率） 低值表示有肾小管重吸收, 高值表示有肾小管分泌 Clr = UV/P U药物尿中含量, V每
12、分钟尿量, P药物在血浆中浓度,第二节 药物的胆汁排泄,胆汁排泄过程: 药物 肝细胞 毛细胆管 胆囊 十二指肠 药物胆汁排泄的影响因素： 极性 分子量：300, 5000, 500左右 药物胆汁排泄的形式： 原形，葡萄糖醛酸结合物，谷胱甘肽结合物,(一) 被动扩散 脂质扩散：甘露醇、菊粉 膜孔转运: 肝细胞膜和肝窦状隙内壁有很多微孔 (二) 主动转运 5个转运系统 有机酸，有机碱，中性化合物，胆酸及胆汁酸盐 重金属,一. 药物胆汁排泄的过程与特性,二. 肠肝循环,肠肝循环: 在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中 移动期间重新被吸收返回肝门静脉血. 影响：药效，毒副作用,第三节 药物的其他排泄途
13、径,一. 药物从乳汁排泄 被动扩散: 药物浓度, 脂溶性, 分子量,乳汁pH(6.8-7.3) 二. 药物从唾液排泄 唾液组成: 腮腺, 舌下腺, 腭下腺分泌液及口腔黏膜黏液 每日1-1.5L, pH6.5 药物从血液向唾液转运机制: 主要被动扩散, 少数主动转运,三. 药物从肺排泄 挥发性吸入物随呼气排出 排泄量与肺活量, 气体湿度有关 四. 药物从汗腺排泄 盐类,乳酸, 氮代谢物 被动扩散,人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。,
