gmp幻灯片---第四章-硬件设施的管理

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1、第四章 硬件设施的管理,2,主要内容,厂房的管理,设施,设备管理,制药用水,3,一、 厂房与设施,主要内容： 厂区的选择、设计 厂房与设施的维护管理； 必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行维护； 厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置； 生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。,4,与98版相比主要的变化,增加厂房与设施的总的原则 最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错 根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO 14644标准 没有具体的

2、洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为10Pa 捕尘装置硬性规定的取消,5,厂房与设施的主要变化 明确对厂房选址的要求，第38、39条 对厂房、生产区温湿度、静压差、照明等条件的要求第40条、42条、48条 10帕压差 第43条 增加对防昆虫设施的要求 第45条 保存竣工图纸 第49条 同98版第11条对比：范围、“弧形” 第50条 “尽可能在生产区外部对其进行维护” 第51条 “防倒灌” “避免明沟排水” “明沟宜浅” 第52条 增加 通常在称量室进行 对仓储区的要求增加6条,6,（一）原则,厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、

3、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。,企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对 药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当 合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。,原则2,原则3,厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产 要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错， 便于清洁、操作和维护。,7,原则,应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。 应

4、当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。,厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的 产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。,原则6,原则5,8,（二）厂址的选择,基本要求：天时、地利、人和。主要考虑： 1.周围环境 2.交通情况 3.政策优惠 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。,9,（三）厂房的总体设计与要求,药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。,10,1.厂区规划布置,生产、行政、生活和辅助区总体布局应合

5、理，不得妨碍。 厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。 （1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（按生产、行政、生活和辅助区划分）。 （2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开、消防安全要求及公用工程等要求。 （3）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积。,11,（4）厂房应有防止昆虫和其他动物进行的设施；厂房建筑布局应考虑风向的影响。 （5）厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作。 （6）生产区和储存区就有与生产规模相适应的面积和空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产

6、品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。,12,2.厂房建筑要求工艺布局,工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则。 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应有一定的压差。 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,13,产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，

7、以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。,14,（四）洁净室内的室内装修,1.洁净厂房应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。厂房变形缝应避免穿过洁净区。 2.对材料的要求 （1）主体结构：应在温湿度变化和震动时不易引起变形，以防止生产裂缝和间隙；发尘少不易产生及积存粒子；无吸湿性，且不易产生细菌；为保持室内所要求的温、湿度，要有良好的绝缘性。 （2） 地面：不剥离，不易产生裂缝；强度较高，耐磨损、耐冲击、耐酸碱腐蚀；光滑、平整、不积聚静电，易除尘清洗。,15,（3）天花板、内墙面：光滑、平整、不易剥离；无裂缝，不积灰尘；耐磨损，耐冲击，易除尘清洗；减少凹凸面；内墙面

8、不能使用瓷砖。 （4）洁净室内的色彩宜浅雅柔和。 （5） 洁净室内禁用壁纸、壁布；禁止挂窗帘；禁止铺地毯。,16,其他施工要求,1.外窗应采用双层玻璃金属窗，玻璃四周应密封，尽量不设窗。 2.不同洁净级别的房间之间的门密封性要好，并向洁净度高的方向开启。 3.洁净室内应避免使用木制品。 4. 洁净厂房的耐火等级不应低于二级。 5. 在洁净区内为便于在发生事故时迅速疏散。 从生产地点到安全出口不用经过人员净化道路。 6.有防爆要求的洁净室宜靠外墙布置。,17,（五）生产区,生产区,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之

9、间也应当保持适当的压差梯度。,药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。,应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。,18,生产区,生产区,排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。,各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。,洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。,19,生产区,生产区,生产

10、区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。,生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。,产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。,20,（六）辅助用房,1.辅助用房设置 （1）仓贮区，外包装清洁场所及取样室的设置； （2）备料室的设置； （3）检验室、实验室等设置。应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。 （4）休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 （5）更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗

11、室不得与生产区和仓储区直接相通。 （6）维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。,21,2.生产辅助用室的布置要求,（1）称量室：宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同生产区，要有捕、吸尘装置。 （2）设备及容器具清洗、存放室：应设置与生产区洁净级别相同的设备及容器具清洗、存放室。地漏应加密封。并应设纯化水供应设施。无菌制剂还需增加灭菌设备。 （3）清洁工具洗涤、存放室：为方便操作、使用，避免污染在不同洁净区内应设置相应级别的卫生洁具室，作为储存、清洁卫生洁具用。,22,（4）洁净工作服的洗涤室、整衣室：清洗、整衣场所应与穿用生产区洁净级别相

12、同。三十万级的洁净服也可在一般区洗涤，但不可与一般区工作服用同一台设备洗涤。,23,3.仓储区,仓储区,仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。,设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。,接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。,24,仓储区,仓储区,如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标

13、识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。,通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能够防止污染或交叉污染。,高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。,25,4.质控区,实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。,必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。,质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。

14、,质控区,26,5.其他辅助区,辅助区,休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。,更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。,维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。,27,二、洁净区（无菌药品）空调净化 系统设计与实施,28,（一）新版GMP对洁净区主要变化,洁净区级别划分 静态-动态的变更，送风量加大 A级区风速：国际上已统一为0.45米/秒20% 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B； 洁净区功能的调整 冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A) 可能时

15、，将更衣间进、出分开，避免交叉 无菌药品生产的监控要求 对C、D级，按质量风险管理监测 受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针,29,GMP在HVAC上的变化,空调净化系统必须通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ） 保持压力梯度 在线监控 动态“符合” 报警限度和纠偏限度 在验证周期等,30,HVAC-洁净区控制参数,GMP-98 换气次数： 自净时间： 压差：对外10；区间5帕 洁净度/级别：100、1万、10万、30万 微生物 浮游菌： 沉降菌： 表面微生物：,GMP新版 换气次数： 自净时间：10-15分钟 压差：10-15 Pa 洁净度/级别：A/

16、B/C/D 微生物 浮游菌: 沉降菌: 表面微生物: ,31,1 悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。 2 温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响。 3 换气次数：影响洁净度和人员舒适度。 4 工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度。 5 静压差：影响洁净度。 6 照度：影响产品的工艺条件。 7 噪声：影响人员舒适度。 8 新风量：影响人员舒适度。 9 自净时间：代表系统的“恢复能力”。,（二）HVAC-洁净区控制参数及影响,32,（三）洁净级别与监测,高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经验证。在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。,物料应当由指定