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1、第三节 制 粒 一、概述 从广义上，制粒（granulation）是将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的粒状物的操作。,广义的制粒包括块状物的细粉化（size reduction）熔融物的分散冷却固化（prilling）等广泛范围。从狭义上讲，制粒是“把粉末聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作”，从而也叫agglomeration。为了区别单个粒子与聚结粒子，把前者叫第一粒子（primary particle），把后者叫第二粒子（second particle）。 制粒操作作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂相关，且关系固体制剂的质量。,制粒的目的在于
2、 改善流动性：一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目少，因而粘附性、凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒的流动性，物料虽然是固体，但使其具备与液体一样定量处理的可能； 防止各成分的离析：混合物各成分的粒度、密度存在差异时容易出现离析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止离析；,防止粉尘飞扬及器壁上的粘附，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于GMP的管理； 调整堆密度，改善溶解性能； 改善片剂生产中压力的均匀传递； 便于服用，携带方便，提高商品价值等。,制粒物可能是最终产品也可能是中间体，制粒操作使颗粒具有某种相应的目的性，以保证产品质量和生产的顺利进行。如在散剂、颗粒剂、胶
3、囊剂中颗粒是最终产品，制粒的目的不仅仅是为了改善物料的流动性，而且可使颗粒的形状、大小均匀等以保证外形美观；而在片剂生产中颗粒是中间体，不仅改善流动性以减少片剂的重量差异，而且能改善颗粒的压缩成形性。,制粒方法有多种，采用不同的制粒方法，所得颗粒得形状、大小、强度、崩解性、溶解性、压缩成形性也不同，从而产生不同的药效，应根据所需颗粒的不同特性与目的选择适宜的制粒方法。药物的制粒方法可归纳为三大类9，即湿法制粒、干法制粒、其它方法制粒，表16-4表示各种制粒方法。,表16-4 药物的制粒方法,湿法制粒应用最为广泛，本节中重点介绍湿法制粒机理及有关设备，其它作简要介绍。,二、湿法制粒 湿法制粒（w
4、et granulation）是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。 由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。,（一）制粒机理 1粒子间的结合力 制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式10： （1）固体粒子间引力 固体粒子间发生的引力来自范德华力（分子间引力）、静电力和磁力。这些作用力在多数情况下虽然很小，但粒径50m时，粉粒间的聚集现象非常显著。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而明
5、显下降，在干法制粒中范德华力的作用非常重要。,（2）自由可流动液体（freely movable liquid）产生的界面张力和毛细管力 以可流动液体作为架桥剂进行制粒时，粒子间产生的结合力由液体的表面张力和毛细管力产生，因此液体的加入量对制粒产生较大影响。液体的加入量可用饱和度S表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积（VL）与总空隙体积（VT）之比，即。,液体在粒子间的充填方式由液体的加入量决定，参见图16-17。 (A)干粉状态: (a)S0.3时，液体在粒子空隙间充填量很少，液体以分散的液桥连接颗粒，空气成连续相，称钟摆状（pendular state）； (b)适当增加液体量0.3S0
6、.8时，液体桥相连，液体成连续相，空隙变小，空气成分散相，称索带状(funicular state)；,(c)液体量增加到充满颗粒内部空隙（颗粒表面还没有被液体润湿）S0.8时，称毛细管状(capillary state)； (d)当液体充满颗粒内部与表面S1时，形成的状态叫泥浆状(slurry state)。毛细管的凹面变成液滴的凸面。,一般，在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定性作用。,（3）不可流动液体（immobile liquid）产生的附着力与粘着力 不可流动液体包括高粘度液体和吸附于颗粒
7、表面的少量液体层（不能流动）。因为高粘度液体的表面张力很小，易涂布于固体表面，靠粘附性产生强大的结合力；吸附于颗粒表面的少量液体层能消除颗粒表面粗糙度，增加颗粒间接触面积或减小颗粒间距，从而增加颗粒间引力等，如图16-18A11。淀粉糊制粒产生这种结合力。,（4）粒子间固体桥（solid bridges） 固体桥（图16-18B）形成机理可由以下几方面论述。结晶析出架桥剂溶液中的溶剂蒸发后析出的结晶起架桥作用；粘合剂固化液体状态的粘合剂干燥固化而形成的固体架桥；熔融由加热熔融液形成的架桥经冷却固结成固体桥。烧结和化学反应产生固体桥。制粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶析出后，而熔融冷凝固
8、化架桥发生在压片，挤压制粒或喷雾凝固等操作中。,（5）粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 机械镶嵌发生在块状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大（如图16-18C），但一般制粒时所占比例不大。 由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程，制粒物的粒度分布等，而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其它性质，如溶解度。,湿法制粒首先是液体将粉粒表面润湿，水是制粒过程中最常用的液体，制粒时含湿量对颗粒的长大非常敏感。研究结果表明，含湿量与粒度分布有关，即含湿量大于60%时粒度分布较均匀，含湿量在45%55%范围时粒度分布较宽。科学家们为找到最适宜含湿量的计算
9、方法作了不少努力，普遍认为湿式转动制粒时第一粒子间的液体以毛细管状存在。,2从液体架桥到固体架桥的过渡 在湿法制粒时产生的架桥液经干燥后固化，形成一定强度的颗粒。从液体架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式： （1）架桥液中被溶解的物质（包括可溶性粘合剂和药物）经干燥后析出结晶而形成固体架桥。 （2）高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒 干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。,（二）湿法制粒方法及设备 1挤压制粒 把药物粉末用适当的粘合剂制备软材之后，用强制挤压的方式使其通过具有一定大小筛孔的孔板或筛网而制粒的方法。具体操作过程如下： 原料、辅料粉末混合捏和挤压制粒干燥整
10、粒颗粒,挤压制粒机理是将药物粉末捏和制成软材，使物料具有可塑性，在外加的挤压力的作用下通过多孔板时根据孔的大小与形状成形。颗粒的形状以圆柱状、角柱状为主，经继续加工可制成球状、不定形等；可制得的粒径范围在0.3mm30mm左右。这类制粒设备有螺旋挤压式、旋转挤压式、摇摆挤压式等。如图16-19所示12。,挤压式制粒机具有以下特点：颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，粒子形状为圆柱状，粒度分布较窄；挤压压力不大，可制成松软颗粒，适合压片；制粒过程经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量、连续生产；制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。,在挤压制粒过程中，制软材（捏合）是关键步骤，粘合剂用量多时
11、软材被挤压成条状，并重新粘合在一起；粘合剂用量少时不能制成完整的颗粒，而成粉状。因此，在制软材的过程中选择适宜粘合剂及适宜用量是非常重要的。然而，软材质量往往靠熟练技术人员或熟练工人的经验来控制，可靠性与重现性较差，但这种制粒方法简单，使用历史悠久。,2转动制粒机 在药物粉末中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末聚结成具有一定强度的球形粒子的方法。图16-20表示经典的容器转动制粒机，即圆筒旋转制粒机、倾斜转动锅等。这种转动制粒机多用于药丸的生产，凭经验控制。 转动制粒过程分为三个阶段，即母核形成阶段，母核长大阶段，压实阶段。,母核形成阶段：在粉末中喷入少量液体使其润湿，在滚动
12、和搓动作用下使粉末聚集在一起形成大量母核。在中药生产中叫起模。 母核长大阶段：母核在滚动时进一步压实，并在转动过程中向母核表面均匀喷撒一定量的水和药粉，使药粉层积于母核表面，如此反复多次，可得一定大小的药丸。在中药生产中称此为泛制。,压实阶段：在此阶段停止加入液体和药粉，在继续转动过程中多余的液体被挤出表面或未被充分润湿的层积层中，从而颗粒被压实形成具有一定机械强度的微丸。 转动容器型制粒机多用于药丸的生产，可制备2mm3mm以上大小的药丸，但由于粒度分布较宽，在使用中受到一定限制。操作多为凭经验控制。,近年来出现的离心转动制粒机，亦称离心制粒机，如图16-21（b）。在固定容器内，物料在高速
13、旋转的圆盘作用下受到离心作用而向器壁靠拢并旋转，如图16-21（a），并从圆盘的周边吹出空气流使物料向上运动的同时在重力作用下往下滑动落入圆盘中心，落下的粒子重新受到圆盘的离心旋转作用，从而使物料不停地做旋转运动，有利于形成球形颗粒，如图16-21（c）。,粘合剂向物料层斜面上部的表面定量喷雾，靠颗粒的激烈运动使颗粒表面均匀润湿，并使散布的药粉或辅料均匀附着在颗粒表面层层包裹，如此反复操作可得所需大小的球形颗粒。调整在圆盘周边上升的气流温度可对颗粒进行干燥。,粒子的形成与成长机理归纳起来有以下几种10： （1）粒子核的产生（nucleation） 第一粒子（粉末）在液体架桥剂的作用下聚集在一起
14、形成粒子核（图16-30a），此时液体以钟摆状存在，这一段的特征是粒子核的质量和数量随时间变化。,（2）聚合（coalescence） 如果粒子核表面具有微量多余的湿分，粒子核在随意碰撞时发生塑性变形并粘合在一起形成较大颗粒（图16-30b）。聚合作用发生时粒子核的数量明显下降，而总量不变。,（3）破碎（breakage） 有些颗粒在磨损、破碎、振裂等作用下变成粉末或小碎块（图16-26c）。这些粉末或小碎块也可能重新分布于残存颗粒表面，以层积或聚合方式使颗粒成长。,（4）磨蚀传递（abrasion transfer） 由于摩擦和相互作用，某一颗粒的部分物质掉下后粘附于另一颗粒的过程（图16-
15、22d），这种过程没有选择性，是在任意颗粒中发生。在此过程中颗粒大小不断地发生变化，但颗粒的数量和质量不发生变化。,（5）层积（layering） 已形成的粒子核表层粘附粉末，使颗粒长大的过程（图16-22e）。加入的粉末可以是干的，也可以是湿的，但为了使粉末顺利附着于粒子核表面，粉末的粒径必须远小于粒子核的大小，在此过程中，虽然颗粒的数量不变，但颗粒的大小逐渐长大，制粒系统的总量发生变化。,近年来，利用转动制粒法制备球形颗粒的特点，与流化制粒方法相结合开发了转动流化制粒机；与挤出制粒法结合开发了挤出滚圆制粒机等，参见复合型制粒机。,3高速搅拌制粒 将药物粉末、辅料和粘合剂加入一个容器内，靠高
16、速旋转的搅拌器的搅拌作用迅速完成混合并制成颗粒的方法。图16-23表示常用高速搅拌制粒机的示意图。虽然搅拌器的形状多种多样，其结构主要由容器、搅拌桨、切割刀所组成。操作时先把药粉和各种辅料倒入容器中，盖上盖，把物料搅拌混合均匀后加入粘合剂，搅拌制粒。完成制粒后倾倒湿颗粒或打开安装于容器底部的出料口自动放出湿颗粒，然后进行干燥。,搅拌制粒的机理是：在搅拌桨的作用下使物料混合、翻动、分散甩向器壁后向上运动，形成较大颗粒；在切割刀的作用下将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的搅拌作用相呼应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密且均匀的颗粒。粒度的大小由外部破坏力与颗粒内部凝聚力平衡作用的结果来决定。图16-24表示搅拌制粒机理的示意图。,搅拌制粒的主要影响因素有：粘合剂的种类、加入量、加入方式；原料粉末的粒度（粒度越小，有利于制粒）；搅拌速度；搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。,高速搅拌制粒的特点是：在一个容器内进行混合、捏合、制粒过程，和传统的挤压制粒相比，具有省工序、操作简单
