药物分析-第三章杂质检查

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1、第三章 药物的杂质检查,一、掌握杂质的来源、分类、杂质限量的概 念和计算，。 二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。 三、了解热分析在药物分析中的应用。,一、药物的杂质与纯度 1药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯洁程度。 药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，杂质检查也称纯度检查。 药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求，有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，甚至会影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。,第一节 药物杂质与限量,例：青霉素在生产过程中可能引入过敏性 杂质，可导致过敏性休克，甚至造成 心衰死亡。 例：阿司匹林中引入水分能促进其水解失效 例：乙醚在麻醉中的过氧化物及醛对

2、呼吸道 有刺激性，引起肺水肿及肺炎等，严 重时甚至引起死亡。,2、药物纯度的要求是不断提高的： 例如：度冷丁1948年收入BP，1970年经GC 分离鉴定出两种无效异构体（）和 （），有时高达20%30%。 再如：ASA(阿司匹林)中除了SA(水杨酸)外， 还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰、乙酰 水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。,3、药物纯度的评价： 应把药物的外观性状、理化常数、杂质检查、含量测定等方面作为一个有联系的整体来综合评价。 药品中的杂质能否得到合理、有效地控制，直接关系到药品质量可控性和安全性，在药物研究与开发过程中，对杂质的研究备受重视。,4、化学试剂的纯度与临床用药的纯度不能

3、相互 混淆，药用规格与试剂规格是不一样的。 化学试剂不考虑杂质的生理作用，其杂质限量只 是从可能引起的化学变化对使用的影响 来限定的，对试剂的使用范围和使用目 的加以规定，不考虑杂质对生物体的生 理作用及毒副作用；,药物纯度主要从用药安全、有效和对药物稳定性 等方面考虑。 例：BaSO4 化学试剂规格对可溶性钡盐不做检查，药 用规格的硫酸钡要做酸溶性钡盐、重金属、 砷盐等检查，如果存在可溶性钡盐会导致 医疗事故。 化学试剂是不能代替药品来使用的,二、药物杂质的来源 了解药物中的杂质的来源，可有针对性的制定出检查的项目和方法。药物中杂质主要来源有两个： 一、由生产中引入； 二、在储藏过程中受外界

4、条件的影响，引起药物理化性质发 生变化而产生。,（一） 生产过程中引入的杂质 主要指药物（1）所用原料不纯而引入其他物质； （2）在合成过程中，未反应的原料、中间体 和副产物； （3）在制作过程中加入一些试剂、溶剂等而 在精制时未完全除净。,例如：药用NaCl的Br-、I-、SO42-、K+、Ca2+、Mg2+、Fe3+ ASA中的SA；地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱,如：制剂中生成的杂质：ASA片、栓剂中SA的检查；盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的检查。,生产过程中残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查。 药物中无效、低效异构体或晶型的检查 例如：无味氯霉素存在A、B晶型

5、，其中B为有效，A为低效。 苯甲咪唑有A，B，C三种晶型；20%；40%60%；90%,（二）贮藏过程引入的杂质 主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、 异构化、晶型转化、聚合等变化，而产生的有关杂质。 如：ASA水解生成SA和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。,易发生水解反应的结构： 苷类、酯、内酯、酰胺、卤代烃等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键,三、药物杂质的分类 按杂质的来源分为一般杂质和特殊杂质； 1、一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮 藏过程中容易引入的杂质，它们含量高低与生产工艺水

6、平密切 相关，所以也称信号杂质； ChP附录中规定了一般杂质的检查项目的检查方法,2、特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程 引入的杂质。又称为有关物质， 这类杂质 随药物的不同而不同。 例：乙酰水杨酸引入水杨酸 甲硝唑引入2-甲基-5-硝基咪唑,按照来源的不同还可将杂质分为： 1、工艺杂质：合成未反应完全的反应物 试剂 中间体 副产物等 2、降解产物：从反应物及试剂中混入的其 他外来杂质等。,按照其毒性分类： 杂质分为毒性杂质（重金属、砷盐） 信号杂质一般无毒，但其含量的多少可反 映出药物的纯度情况。如果药 物中信号杂质含量过多，提示 该药的生产工艺或生产控制有 问题。如氯化物、硫酸盐等）,

7、按化学类别和特性分为：无机杂质、有机杂质、 残留溶剂。 无机杂质 可能来源于生产过程，一般是已知和 确定的。由于许多无机杂质直接影响 药品的稳定性，并可反映生产工艺本 身的情况，了解药品中无机杂质的情 况对评价药品生产工艺的状况有重要 意义。 有机杂质 主要包括合成中未反应的原料、中 间体、副产品、降解产物等。 有机杂质分 特定杂质 非特定杂质,特定杂质指在质量标准中分别规定了明确的限 度，并单独进行控制的杂质； 特定杂质包括结构已知和结构未知的杂质 非特定杂质指在质量标准中未单独列出，而仅 采用一个通用的限度进行控制的一 系列杂质，其在药品中出现的种类 与概率并不固定。如重金属都以铅 限度来

8、控制,四、杂质的限量,1杂质限量的概念 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。 通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。 药物中杂质限量的控制方法有两种（1）一种是限量检查 （2）一种是对杂质定量测定,限量检查法：通常不要求测定其准确含量，只需检查 是否超过限量。 具体操作方法：对照法（多数采用） 比较法 灵敏法 对照法：取一定量供试品和一定量被检杂质标准溶液， -同条件下处理，比较反应结果 采用该法须注意平行原则，结果才有可比性（条件一致）,注意：该法检查结果，只能判定药物所含杂 质是否符合限量规定，一般不能测定 杂质的准确含量。,灵敏度法：供试品溶液中进入一定量试剂， 在一定反应条

9、件下，不得有正反 应出现，从而判断供试品中所含 杂质是否符合杂质限量。 例：乳酸中草酸、酒石酸等杂质检查，在检 查条件下不得出现浑浊。P100,比较法：取供试品一定量，测定待检杂质 的参数（如吸光度等）与规定限 量比较，不得更大。 例：维生素B2中感光黄素（此杂质溶于三 氯甲烷），维生素B2在三氯甲烷中不 溶，在400nm下测定A,不得超过0.016.,药物的杂质根据性质及危害性不同，限量要求也不一样。对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量如砷、铅等；有些杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，如一些信号杂质则只要其不超过规定含量即可。,2杂质限量的计算 杂

10、质限量的计算公式： 杂质限量 = 杂质的最大允许量供试品的量100% = 标准液浓度体积供试品的量100% L（%） = CV/S100%,例1对乙酰基酚中的氯化物的检查： 已知：S = 2.0g25/100； C = 10g/ml；V = 5.0ml 求： L = ？ 解： L = CV/S100% = 105.0/2.010625/100100% = 0.01%,例2葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10g/ml；L = 510-6 求： V = ？ 解：V = LS / C = 510-64.0/1010-6 = 2.0(ml),例3葡萄糖中砷盐的检查： 已知：V

11、= 2.0ml；C = 1g/ml；L = 0.0004% 求： S = ？ 解： S = CV / L = 110-62.0/410-6 = 0.5( g ),例4磷酸可待因中吗啡的检查： 已知：V = 5.0ml；C = 0.02 mg/ml；S = 0.1g 求： L = ？ 解： L = CV / S = 5.00.02/0.11000 100% = 0.1% 注意点 单位一致 稀释倍数 表示方法（%，PPM）,第二节 杂质的检查方法 检查药物中存在的微量杂质，首要的问题就是选择一个专属性强的方法，使药物对其所含微量杂质的检测不产生干扰 药物中杂质的检查主要是依据药物与杂质在物理性质或

12、化学性质上的差异来进行。 物理性质差异：指药物与杂质在外观性状、分配或吸附以 及对光的吸收等性质差别； 化学性质差异：指药物与杂质对某一化学反应的差别，一 般是杂质与试剂反应，而药物不反应。,一、杂质的研究规范 制药企业应该按照经国家药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料进行药品的生产，如果变更生产工艺或原辅料，并因此而带进新的杂质，则需对原质量标准进行修订，并依法向有关药品监督管理部门申报批准。 在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安全性研究。 杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。,（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名

13、称作为项目名称 当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称； 2、以某类杂质的总称作为项目名称 当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时，则以这类物质总称作为项目名称。 3、以检测方法作为项目名称 当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时，可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名称。,（二）杂质检查项目的确定 杂质检查项目的确定要有针对性。 药品标准中杂质检查项目应包括药物在质量研究和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。,（三）杂质限度的确定P103,杂质限量的确定要合理，在确保用药安全有效的前提下，应考虑到： 生产

14、的可行性及比与比之间的正常波动； 药品本身的稳定性 可根据原料每日剂量来制订质控限度,杂质限度制定时考虑的因素： 杂质及含一定量杂质的药品的毒理学研究结果 给药途径 每日剂量 治疗周期 给药人群 杂质药理学可能的研究结果 原料药的来源 在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力，等,对于创新药物，杂质限度确定的依据主要是已进行的临床前安全性研究中获得的结果，通常是要求用于临床试验的样品杂质不得超过用于临床前安全性研究的样品； 对于仿制药物，可根据已有的标准制订相应的杂质限度； 对于其他新药，可参照创新药物或仿制药物的要求进行。,（四）杂质检查方法的选

15、择与验证 检测方法包括：化学法 光谱法 色谱法等 因药物结构及杂质的不同采用不同的检测方法。有机杂质的检测方法多采用色谱法，特别是HPLC法、TLC法。 对检测方法的要求：专属、灵敏。 二、杂质的常用检查方法 P104,（一）化学方法,当药物中杂质与药物的化学性质相差较大时，可选择合适的试剂，使之与杂质发生化学反应，产生颜色、气体、沉淀，从而检查杂质的限量。 采用化学方法检查法可以对杂质进行： 1、半定量检查 2、可采用滴定法或重量法进行定量测定,具体方法：P104 1、显色反应检查法 2、沉淀反应检查法 3、生成气体检查法 4、滴定法,（二）色谱法 药物中的有机杂质，可能是已知的或未知的、挥

16、发性或不挥发性的，其结构和性质往往和药物相近。如果药物和杂质与某些试剂的反应相同或相似，或者它们的光谱特征相似，就难以用化学法或光谱法对杂质进行检查。 色谱法可以利用药物与杂质的色谱性质的差异，能有效地将杂质与药物进行分离和检测，因而色谱法广泛应用于药物杂质的检查。一般是首选方法。,1、TLC法 优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高 应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法 （2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量,（1）杂质对照品法 适用范围：已知杂质并能制备杂质对照品 方法： 根据杂质限量要求，取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液，分别点样于同一 薄层板，展开、斑点定位。 供试品溶液除主斑点（有效成分）外的其他斑点（杂质斑点）与相应的杂质对照品溶液的相应主斑点进行比较。 判断：根据中国药典要求，判断杂质限量