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1、药代动力学,第七章 药物动力学概述,第一节药物动力学概念与发展 一、药物动力学（pharmacokinetics） 应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的学科，即对药物的ADME过程的“量时” 及“血药浓度经时”变化进行规律性的定量描述。,二、药物动力学的发展 1913年米氏方程（Michaelis & Menten） 1919年Widmark用数学公式对药物动态规律进行分析 1924年Widmark和Tandbery开放式一室模型动力学 1937年Teorell提出二室模型假设，未受重视 60年代后计算机技术、检测手段的突破 1972年成为一门独立学科,生理药物动力学模
2、型 群体药物动力学 时辰药物动力学 方剂药物动力学 生物大分子药物动力学 临床药物动力学,第二节 药物动力学基本概念 一、 药物动力学模型 （一）隔室模型（compartment model） 当药物通过各种途径进入体内后，机体各部位的药物量处于不断变化的过程中，隔室模型又称房室模型是用于描述这种复杂变化过程的最常用药物动力学模型。 隔室模型是把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。,一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，应用受到限制。
3、 1、一室模型(single compartment model) 药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。 单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。,2、二室模型(two compartment model) 药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“二室模型”。 在二室模型中，一般将血液以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个“
4、隔室”，称为“中央室”；与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为“周边室”或称“外室”。,3、多室模型(multicompartment model) 若在上述二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的称为“浅外室”，分布慢的称为“深外室”，由此形成三室模型。 按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型进行处理。,隔室模型中的“隔室”是以速度论的观点，即以药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分，不是从生理解剖部位来划分的，具有抽象意义而不具有解剖学的实体意义。 尽管“隔室”是抽象概念，但
5、仍然具有客观的物质基础，对多数药物而言 血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官可以称为“中央室”，如：血液、心、肝、脾、肺、肾等； 与中央室比较，将血管分布相对较少、血液流速慢、流量小的组织器官可以称为“周边室”或称“外室”，如：骨骼、脂肪、肌肉等。,尽管药物复杂的体内过程用多室模型更能真实表现出来，而且在理论上，多室模型的处理是可以进行的，但从实用角度看，绝大多数情况下隔室数一般不多于三个。,(二)生理药物动力学模型(physiological pharmacokinetic model) 隔室模型有许多局限性，尤其是隔室划分的抽象性，不能直接了解不同组织间药物浓度的真实情况。当药物的体
6、内分布具有高亲和力的组织器官、效应靶器官或特殊的毒性靶器官时，室模型不能描述其特殊的体内过程。,生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。,优点： 有利于描述药物体内分布规律； 可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况； 有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释； 试验结果可以进行种属内内推或种属间外推； 机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现出来。,(三)药动学药效学链式模型(pharmacokinetic- pharmacodynamic l
7、ink model) 受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。因此，研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。,二、药物转运的速度过程 药物通过各种给药途径进人体内后，体内药物量或血药浓度处于动态变化过程。 在药物动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为一级、二级和三级三种类型。,(一)一级速度过程(first order processes) 一级速度过程系指药物在体内某
8、部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程。 多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都表现一级速度过程的特点。,一级速度过程具有以下特点： 半衰期与剂量无关； 一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比； 一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。,(二)零级速度过程(zero order processes) 零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度即为零级速度过程，亦称零级动力学过程。 消除具零级速度过程的药物，其生
9、物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。,(三)非线性速度过程(nonlinearprocesses) 当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度一时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。,非线性速度过程药物体内动态变化过程可以用Michaelis- Menten方程描述，因而也称Michaelis- Menten型速度过程或米氏动力学过程。 非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时药
10、物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都给药剂量有关。 在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限能过程。,三、药物动力学参数 (一)速率常数(rate constant) 速率常数是描述速度过程的重要的动力学参数。速率常数的大小可以定量地比较药物转运速 度的快慢，速率常数越大，该过程进行也越快。速率常数用“时间的倒数为单位，如min-1或h-1。,一定量的药物，从一个部位转运到另一部位，转运速率与转运药物量的关系用数学公式表示,dXdt表示药物转运的速率；X表示药物量；表示转运速率常数；在描述不同的药物体内过程时， 则表示该
11、过程的不同速率常数。 n为级数： 当n =1时， 当n=0时，,dX,dt,=,Xn,则为一级转运速率常数；,则 为零级转运速率常数。,常见的速率常数有： a：吸收速率常数； ：总消除速率常数； e：尿药排泄速率常数； b：为生物转化速率常数。 二室模型中: 12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数； 21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数； 10：药物从中央室消除的一级消除速率常数；,另外，总消除速率常数反映体内的总消除情况，包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。 因此， 为各个个别过程的消除速率常数之和： = e + b + bi + lu + e为
12、肾排泄速率常数， b为生物转化速率常数，bi为胆汁排泄速率常数， lu为肺消除速率常数。速率常数的加和性是一个很重要的特性。,(二)生物半衰期(biological half life) 生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，常以t 1/2表示，单位取 “时间”单位。 生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。由于这一过程发生在生物体内(人或动物)，并且为了与放射性同位素的半衰期相区别，所以称之为生物半衰期。,一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t 1/2短；代谢慢，排泄慢的药物，其t 1/2 长。 对线性动力学特征的药物而言， t 1/2是药物的特征参数，不因药物剂型或
13、给药方法(剂量、途径)而改变。 同一药物用于不同个体时，由于生理与病理情况的不同，t 1/2可能发生变化，为此，根据患者生理与病理情况下不同的t 1/2 制定个体化给药方案，对治疗浓度范围小的药物是非常必要的。 联合用药情况下产生酶促或酶抑作用使药物 t 1/2改变，为保证临床用药的安全与有效，此时也要求调整给药方案。,(三)表观分布容积(apparent volume of distribution) 表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。 X=VC 式中X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药
14、浓度。 表观分布容积的单位通常以“L”或“Lkg“表示。,V是药物的特征参数，对于一具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。V不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积，因而是“表观”的。 一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。,(四)清除率(clearance) 清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。清除率常用“Cl”表示，又称为体内总清除率(total body clearance，TBCL)。
15、Cl是表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数，单位用“体积时间”表示。,Cl也具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的C1等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和： C1=C1h+C1r,第八章 单室模型,有些药物通过各种途径进人体内后，能够迅速向全身的组织及器官分布，使药物在各组织、器官中很快达到分布上的动态平衡，成为动力学上所谓的“均一状态”。此时，整个机体可视为一个隔室，即单室模型，这类药物称为“单室模型”的药物。,在单室模型中，将整个机体假定作为一个隔室，并不意味着整个机体各组织器官内的药物浓度在某一指定时间内都完全相等，而是把血药浓度的变化
16、看作体内各器官、组织内药物浓度定量变化的依据。也就是说，如果在一定时间内血药浓度下降20，那么在肾、肝、脑脊液以及其它体液和组织中药物浓度也下降20，药物的变化速度与该时刻体内药物的浓度成正比，即符合一级动力学过程。,单室模型是各种模拟的隔室模型中最基本、最简单的一种，运用十分广泛。 静脉注射给药的单室动力学理论 静脉滴注给药的单室动力学理论 血管外途径给药的单室动力学理论,第一节 静脉注射 一、血药浓度 1模型的建立 单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的体内过程基本上只有消除过程，且药物的消除速度与体内在该时刻的浓度(或药物量)成正比。,x0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药物量，因此，单室模型静注给药后，药物的消除按下列一级速度进行。,x,其体内过程的动力学模型：,dX,dt,=,-X,dX/dt表示体内药物的消除速度； 为一级消除速度常数；负号表示体内药量X随时间t的推移不断减少,2、血药浓度与时间的关系,X= X0e
