心血管系统药物全1ppt课件

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1、考试时间和地点调整的通知,各位同学，考试时间调整为11月22日，周五下午1点半到三点 考试地点在阶一5 请大家互相转告！,第十六章 心血管系统药物,Drugs Affecting the Cardiovascular System,16.1绪论,包括心脏、动脉、静脉和毛细血管 死亡率之首 巨大的市场份额 药物作用靶点 神经系统靶点：受体 膜离子通道 酶,16.1.2 分类,抗心律失常药 Antiarrhythmic Drugs 抗心绞痛药 Antianginal Drugs 强心药物 Cardiotonic Agents 抗高血压药 Antihypertensive Drugs 血脂调节药 P

2、lasma Lipids Regulators 抗凝血药 Antithrombotic Drugs,16.1.2 分类,作用于受体的药物 受体激动剂强心 2激动剂降血压 受体拮抗剂降血压 神经节阻断药降血压 作用于离子通道的药物 Na+阻断剂抗心律失常 K+阻断剂抗心律失常 钙拮抗剂抗心律失常、降血压 作用于酶的药物 ACEI降血压 苯氧乙酸类降血脂 HMG-CoA还原酶抑制剂降血脂 其他 香豆素类抗凝药抗凝血,16.2 抗心律失常药,心肌具有自主节律性 膜电位异常导致的心律改变 快速型 房颤、心房扑动、室上性心动过速 室性心动过速（VT）、心室纤颤（VF） 缓慢型 窦性心动过缓、房室传导阻滞

3、 本节所述及均为快速型心律失常,16.2 抗心律失常药,16.2.2 抗心律失常药分类,类：钠通道阻断剂 类：肾上腺素受体阻断剂（简称受体阻断剂） 类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻断剂） 类：钙通道阻断剂（钙拮抗剂） 类、类和类统称为离子通道阻断剂（Ion Channel Blockers）,放在“抗心绞痛药”一节,16.2.2 抗心律失常药分类,离子通道阻断剂 钠离子通道阻断剂 钾离子通道阻断剂 钙离子通道阻断剂 -受体拮抗剂 洛尔, -olol,16.2.3.1 IA类抗心律失常药,普鲁卡因结构改造获得的抗心律失常药 提示局麻药的作用机理,普鲁卡因胺 procainamide P

4、363 下,普鲁卡因 procainamide P350 上,西苯唑啉 cibenzoline P364 上,奎尼丁 quindine,适度阻滞Na+通道（30%）延长0期 对KCa通道有一定阻滞延长2期和3期以及有效不应期 有抗胆碱作用和受体阻断作用扩张外周血管 四个手性中心 8R,9S抗心律失常 8S,9R抗疟疾,P362,喹核碱,喹啉,奎宁 quinine P105 中,16.2.3.2 IB类抗心律失常药,轻度抑制Na+内流 提高颤动阈值膜稳定剂 大多为利多卡因衍生物,利多卡因 lidocaine P364 中一,可以口服,稳定性更好,含有酰胺结构的，副作用更小,16.2.3.2 IB

5、类抗心律失常药,以吩噻嗪结构为母核 与扩张冠状动脉的氯吩嗪结构类似 兼有Ic类抗心律失常药物的作用,莫雷西嗪 moricizine P364下三,氯吩嗪 chloracyzine,16.2.3.3 IC类抗心律失常药,多含有苯甲酰胺结构 卡尼 -cainide,氟卡尼 flecainide P365下,普罗帕酮 Propafenone,室性心律失常一线用药 较强的Na+阻滞 减慢神经冲动的传导 具有首过效应 有饱和动力学特征 与CYP450需结合一段时间 大剂量使用将肝药酶“耗光” 需注意使用剂量 具有一个手性中心 S构型有受体阻断活性 R构型受体阻断活性弱,P365 中,16.2.4 钾通道

6、阻滞剂,抑制K+外流，延长2期时相,胺碘酮 amiodarone P366,乙酰卡尼 acecainide P367 上中,体内代谢N脱烷基，代谢产物活性更高 结构中含I，影响甲状腺功能,普鲁卡因胺的代谢产物,一点总结,芳香环插入质膜疏水层中，芳环上可以有取代，疏水性强，活性强,X,Y为氢键给体受体，与磷脂膜极性端结合,胺取代基可以不同,手性中心对活性有影响,16.3 抗心绞痛药,冠状动脉 供血不足,心肌暂时急 剧缺血缺氧,心肌细胞启 动无氧代谢,乳酸、丙酮酸、 K+堆积,心区绞痛,16.3 抗心绞痛药,NO供体药物 钙拮抗剂 受体阻断剂,16.3.2 NO供体药物,“内皮舒张因子” NO供体

7、在胞内依靠-SH释放NO巯基消耗过多产生耐药,16.3.2 NO供体药物,无臭微甜油状液体 受热震动爆炸 脂溶性好舌下给药 没有首过效应 起效快 易水解 2min起效，维持30min,延长碳链，口服吸收变差，作用时间延长,硝基数量与作用时间无关,硝酸甘油 Nirtoglycerin P36,亚硝酸异戊酯 amylnitrite,吸入给药，半分钟起效，维持1分钟,单硝异山梨酯 isosorbide mononitrate,几乎不受肝代谢影响 生物利用度100% 1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯 中国销量第一的心血管药物 用于冠心病治疗和心绞痛预防 硝酸异山梨酯的代谢产物,P370

8、 上,山梨醇,硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate,16.3.2 NO供体药物,吗多明无活性 经肝代谢形成中间体，在氢氧根作用下释放NO 无头痛、眩晕等不良反应,吗多明 molsidomine P370 下,16.3.3 钙拮抗剂,选择性阻滞Ca2+从胞外内流 降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度 心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛 心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降 减轻心脏负荷和减少心肌耗氧,16.3.3 钙拮抗剂,心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降,1,4二氢吡啶类 芳基烷胺类 苯并硫氮杂卓类 二苯基哌嗪类,硝苯地平 Nifedipine,第一代1,4二氢吡啶类（地平

9、,-dipine）钙拮抗剂 唯一一个对称的地平类药物 二氢吡啶结构对光不稳定，易氧化,硝苯地平的构象,n=0,1苯环与二氢吡啶环共平面，无活性 n=26苯环垂直于二氢吡啶环，活性随n递增,16.3.3 钙拮抗剂,第二代：作用时间长,第三代：临床用量最大,P372,氨氯地平的半衰期与结构,胺基质子化后携带正电荷 与细胞膜表面带负电荷的磷酸基团结合 更高的组织亲和力 类似血浆清除率下，更长的半衰期 t1/2=35h,二氢吡啶类构效关系,苯环邻位和间位吸电子取代活性好，对位取代活性降低,2,6位低级烷取代，大基团可提高活性,4位取代基越平越好，取代苯基环烷基甲基H,3,5羧酸酯为活性必须，两取代基不

10、同对活性有利。吸电子基对活性不理,二氢吡啶氧化为吡啶活性消失，还原为四氢吡啶活性减弱,16.3.3.2 芳基烷氨类,一个碱性中心连接两个不同的烷基结构 有一个手性中心 右旋钙拮抗活性高，用于心绞痛 左旋用于心动过速 (-)(+),维拉帕米 verapamil P374 下,16.3.3.2 芳基烷氨类,戈洛帕米 gallopamil P375 上一(-),依莫帕米 emopamil (-)(+),噻帕米 tiapamil P375 上二,盐酸地尔硫卓 diltiazem hydrochloride,高特异性钙拮抗剂 两个手性中心 d-cis 活性最强 d-cisdl-cisl-cisdl-tr

11、ans,地尔硫卓的代谢,O-脱甲基,酯水解,N-脱甲基,首过效应显著,16.3.3.3 二苯基哌嗪类,脑血管扩张作用更为明显 用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤、代谢异常和脑水肿,桂利嗪 cinnarizine P377 上一,氟桂利嗪 flunarizine P377 上二,16.3.4 代谢调节剂,抑制心肌脂肪酸氧化 使心肌更多依靠葡萄糖氧化提供能量 降低氧消耗量 缓解心绞痛症状,雷诺嗪 ranolazine,曲美他嗪 trimetazidine,16.4 强心药,加强心肌收缩力正性心肌力药Inotropic agents 有正性心肌力作用 扩张外周血管 不加快心律 可口服 作用持久无耐药 安全

12、范围大 作用机制 抑制Na+-K+-ATP酶，“保存体力” 心脏1受体激动 提高cAMP水平 增加心肌纤维对Ca2+敏感度 分类 强心苷类 非强心苷类,16.4.1 强心苷类药物,强心苷是一类存在于洋地黄、黄花夹竹桃、万年青、蟾蜍体内的糖苷类化合物 此类动植物药用已有1500年 强心苷药用百余年 结构包括糖基和苷元 抑制Na+-K+-ATP酶，增加胞内Na+通过离子交换机制增加胞内Ca2+,16.4.1 强心苷类药物,苷元的结构,卡烯内酯,蟾二烯羧酸内酯,R4,植物来源,动物来源,AB环、CD环顺势稠合，BC环反式稠合,苷元为甾体基本骨架 立体化学与甾体激素不同 强心苷：cis-trans-c

13、is 性激素：trans-trans-trans 17位具有不饱和内酯环 动植物来源不同,17-不饱和内酯环为活性必须，异构化、氢化活性均下降,16.4.1 强心苷类药物,糖基结构 与苷元C3位相连 糖基之间以-1,4糖苷键相连 糖基个数对活性影响不大，但会影响药代动力学性质 糖基对活性贡献小，但糖基水解苷元3位-OH转化为-OH失活,洋地黄毒糖 -D-Dig P401上一,鼠李糖 -L-Rha P401上三,加拿大麻糖 -D-Cym P401上四,葡萄糖糖 -D-Glu P401上二,16.4.1 强心苷类药物构效关系,糖基个数对活性影响不大，但必须成苷 苷元立体构象对活性有影响 17不饱和

14、内酯是活性必须的，不饱和内酯可以用CN替换 苷元羟基 3 OH是活性必须的，转失活 14位OH无论向任何方向脱水均失活14位必须为一个sp3杂化C 苷元角甲基 10位角甲基氧化成-CH2OH或-CHO活性提高 10位脱甲基活性降低 苷元双键 5，6 16，17活性保留 8，9失活,16.4.2 磷酸二酯酶抑制剂,磷酸二酯酶III(phosphodiesterase PDE-III)水解cAMP cAMP是重要的第二信使，可以诱导开放Ca2+离子通道 抑制cAMP水解，开放Ca2+离子通道，促进心肌收缩 有致心律失常的副作用,16.4.2 磷酸二酯酶抑制剂,氨力农是第一个磷酸二酯酶抑制剂 肝损伤

15、、血小板减少等副作用 降低副作用 将伯胺改造为氰基 改善口服吸收 引入甲基增加亲脂性,氨力农 amrinone P403中一,米力农 milrinone,活性是氨力农的20倍 兼有血管扩张作用 仍有致心律失常风险 临床只做短期注射,P403 下,16.4.3 钙敏化剂,在不增加Ca2+离子流入的情况下增加心肌细胞对Ca2+的敏感度 调高心肌收缩,匹莫苯 pimobendan P404一 1994年上市，发现增加患者死亡几率,硫马唑 sulmazole P404二,伊索马唑 isomazole P404三,16.4.3 受体激动剂,受体激动1受体兴奋加快心律，调高心肌收缩力 多为多巴胺衍生物,多

16、巴酚丁胺 dobutamine P405上二 口服无效,多巴胺 dopamine P405上一 高剂量激动1受体,扎莫特罗 xamoterol P405下一 选择性1受体激动剂,16.5抗高血压药,WHO标准，健康成年人血压应在140/90mmHg以下 我国诊断标准 140/90mmHg轻度高血压 160/100mmHg中度高血压 180/110mmHg重度高血压 140/90mmHg单纯收缩期高血压 成人高血压发病率在20%以上,16.5抗高血压药,心输出 功率大,外周 阻力大,16.5抗高血压药,作用于RAAS系统的药物 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体抑制剂 作用于离子通道的药物 钙拮抗剂 钾离子通道开放剂 作用于自主神经系统的药物 作用于神经末稍的药物 作用于中枢神经系统的药物 作用于毛细小动脉的药物 神经节阻断药 肾上腺素能受体阻断剂,16.5.2 作用于RAAS系统的药