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1、,第六章 拟胆碱药,本章目录,第一节 胆碱受体激动药,第二节 抗胆碱酯酶药,第三节 胆碱酯酶复活药,第四节 有机磷酸酯中毒解救,一、M,N胆碱受体激动药 乙酰胆碱 药理作用 M样作用 N样作用,第一节 胆碱受体激动药,第一节 胆碱受体激动药,M、N-受体激动药： 乙酰胆碱 acetylcholine ( ACh ) M-受体激动药 毛果芸香碱 pilocarpine N-受体激动药 烟碱,一 M、N-受体激动药：乙酰胆碱 ACh,分子中的季铵基团和酯基是药物作用的关键结构 在组织中易被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定 不易透过血脑屏障,乙酰胆碱,1.M样作用：激动M受体，胆碱能神经全部节后纤维兴奋
2、1.眼：瞳孔扩约肌和睫状肌收缩，瞳孔变小 2.心血管： 心率减慢（负性频率作用） 窦房结和房室结间的传导减慢（负性传导作用） 心收缩力减弱（负性肌力作用） （整体情况下，上述直接作用可被其反射作用所减弱） 血管扩张，血压下降,Ach与心脏M2受体结合,抑制性G蛋白（Gi/0）激活,抑制L-型钙通道,抑制腺苷酸环化酶（AC）,cAMP水平下降,心肌收缩减弱，房室结传导减慢,心脏起搏电流减弱，自律性下降,钾通道激活,钾外流，心肌动作电位时程缩短，收缩力减弱,激动血管内皮细胞的M受体 释放NO（内皮舒张因子） 血管平滑肌扩张 Ach的扩血管作用依赖于完整的内皮,乙酰胆碱 ACh,3.腺体：分泌增加，
3、包括唾液腺、汗腺、支气管粘膜、胃肠道粘膜等 4.支气管：支气管平滑肌收缩 5.胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强 6.泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋 ，排尿增加,N样作用： 激动N1胆碱受体 神经节上N1受体兴奋：全部自主神经节兴奋 副交感神经兴奋 交感神经兴奋 兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使释放Adr 激动N2胆碱受体骨骼肌收缩 中枢作用： 中枢中存在胆碱能神经元 拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘,氨甲酰胆碱,作用与乙酰胆碱相似 不易被胆碱酯酶破坏，作用比乙酰胆碱持久 对胃肠、泌尿道平滑肌选择性略高，兴奋作用较强 目前除用0.751.5%的溶液治疗青光眼外，基本不做全身
4、用药,二 M-受体激动药：,毒蕈碱 muscarine 生物碱 毒性大 生物效应与副交感神经节后纤维兴奋时产生的效应相似，M样作用 与M胆碱受体结合 症状： M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。 包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、 BP下降、休克等。,毛果芸香碱 pilocarpine,药理作用 激动M受体产生M样作用，对眼睛和腺体作用强，主要用于眼科 眼：1) 缩瞳: 瞳孔扩约肌收缩 2)降低眼内压:虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房间隙扩大，房水流通。 3)调节痉挛:（看近物清楚）：睫状肌向瞳孔中心收缩，悬韧带松驰，晶状体变凸，适合于视
5、近物,眼部结构,瞳孔括约肌（环状肌）存在M受体 收缩时：瞳孔缩小 瞳孔扩大肌（辐射肌）存在a受体 收缩时：瞳孔放大,睫状肌 环状肌 存在M受体 收缩时：向瞳孔方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸 睫状肌 辐射肌 存在a受体 收缩时：向瞳孔反向收缩，悬韧带迁拉，晶状体变扁平,虹膜,睫状肌,调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致,房水的产生与青光眼,开角型,闭角型青光眼,睫状肌上皮细胞产生,小梁网,前房角,后房角,小梁网,睫状肌上皮细胞产生,瞳孔,静脉窦,后房角,前房角,睫状前静脉,视野狭窄,瞳孔缩小,M受体兴奋 虹膜向中心收缩，缩瞳 悬韧带松弛，晶状体突出
6、， 调节于近视，看近物清 楚，远物模糊，称为调节痉挛 使房水回流顺畅，降低眼内压,瞳孔散大,缩瞳,腺体： 激动腺体M受体 使腺体分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺 平滑肌： 激动消化道M受体， 增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。 激动呼吸道M受体 使气管收缩，对哮喘病人有危险。,临床应用,青光眼（闭角型和开角型） 虹膜炎：与阿托品交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体粘连 注意 滴眼时压迫内眦，避免药液经鼻腔吸收，产生M样作用（出汗，唾液分泌等）,Water and ions within the pore of the nicotinic acetylcholine receptor,三
7、N-受体激动药,烟碱 nicotine 对N1、N2受体及中枢神经系统具有作用。 小剂量激动受体，大剂量则阻断受体。,第二节 胆碱酯酶抑制剂,Ach释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)所水解成乙酸和胆碱。 每一分子的AchE 1min内可水解105分子Ach。 本类药物可抑制AchE, 使突触间隙ACh增多, 产生M样作用和N样作用,胆碱酯酶（AchE）,乙酰胆碱酯酶，（真性AchE，特异性AchE），主要存在于胆碱能神经突触后膜上，也存在于红细胞和肌肉组织中，水解Ach速度快。 丁酰胆碱酯酶，（假性AchE，非特异性AchE），主要存在于各型角质细胞、血浆及肝脏中。水解甲酰胆碱及
8、丁酰胆碱等。,胆碱酯酶分子表面有两个能于Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。 结合，形成乙酰胆碱胆碱酯酶复合物 酯解，释放出胆碱，形成乙酰化胆碱酯酶 水解，乙酰化胆碱酯酶迅速分解成乙酸和胆碱酯酶，胆碱酯酶恢复活性,胆碱,AchE,乙酰基,醋酸,Ach,Ach,Ach,100 000 个/min,恢复,AchE抑制剂 与AchE的亲和力比Ach大，结合物分解慢或不易分解，根据与酶结合形成复合物后水解的难易，分为： 易逆性AchE抑制剂：与AChE的结合呈可逆性，故作用较温和。新斯的明 难逆性AchE抑制剂：与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。有机
9、磷酸酯类,AchE,乙酰基,胆碱,抑制剂,Ach,Ach,Ach,Ach,占座？,恢复慢,新斯的明 Neostigmine 可逆性抑制 AChE 结构中含有季铵基团，口服吸收少而不规则 不易透过BBB 不易通过角膜 对中枢和眼的作用很小,一 易逆性AchE抑制剂,药理作用与机制： 与胆碱酯酶结合后形成氨基甲酰化胆碱酯酶，水解速度非常慢，抑制AChE，使ACh堆积。 氨基甲酰化胆碱酯酶水解后酯酶活性可恢复，因此酶的抑制是可逆的。 引起M、N样作用，故也称间接拟胆碱药。 胆碱神经末稍损坏，新斯的明无效，毛果芸香碱仍有效。,药理作用与机制： 引起副交感神经兴奋样作用： 腺体分泌增加，气管收缩，血压降
10、低，缩瞳 低剂量兴奋神经节，高剂量抑制神经节 对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱 胃肠道、膀胱平滑肌作用强 骨骼肌作用最强：新斯的明除抑制AChE外，还能直接激动N2受体，加强骨骼肌的收缩作用。,临床应用： 1.重症肌无力 一种自身免疫性疾病，体内产生抗N胆碱受体的抗体，使神经肌肉接头的N2受体受到损害。 正常释放的Ach不能使突触后膜胆碱受体兴奋，骨骼肌呈进行性收缩无力。 2.手术后腹气胀及尿潴留 3.阵发性室上性心动过速 4. 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒 5. 青光眼和青少年假性近视,不良反应,治疗时副作用较小。 过量时引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓，肌肉震
11、颤或肌麻痹 其中M样作用可用阿托品对抗 禁用于支气管哮喘，机械性肠梗阻、尿路梗阻等患者（手术后） 刚进行过肠道或膀胱手术的患者慎用,毒扁豆碱（physostigmine）,叔胺类药物，属中枢性AchE抑制剂 水溶液不稳定，见光易氧化成红色，使疗效减弱，刺激性增大 选择性作用很低，毒性大 易通过BBB，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制,临床应用 主要局部用于治疗青光眼 对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大 抗胆碱药中毒：除用于治疗阿托品类药物中毒以外，一般不做全身应用,有机磷酸酯类： 马拉硫磷 （ Malathion ） 对硫磷 （ Parathion ） 内吸磷 （ Systox ） 敌百虫
12、（ Dipterex ） 敌敌畏（DDVP ） 乐果 （ rogor ） 沙林、梭曼,二 难逆性AchE抑制剂,脂溶性高，易挥发 可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收 吸收后，肝脏含量最高 代谢：氧化、水解， 氧化后毒性增加，水解后毒性降低 主要由肾脏排出,中毒机制： 1 与AChE形成共价结合，生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，使AChE失去水解ACh能力 2 ACh在突触间隙聚集，使M和N受体过度兴奋并产生中枢症状 3 及时使用胆碱酯酶复活剂：,当中毒时间过长时：酶“老化” 磷酰基上的烷氧键可能断裂 中毒酶的蛋白立体结构改变 使AChE在“老化”之前就被活化，恢复功能,中毒症状 轻度中毒: M
13、样 作用症状 中度中度: M N样 作用症状 重度中毒: M N中枢 症状,M样作用症状,虹膜括约肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收缩加强 瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗； 心动过缓，血压下降 支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，严重者肺水肿 恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁,N样作用症状,激动N2受体 肌肉震颤，抽搐 严重者，肌无力甚至呼吸麻痹 激动N1受体 引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高,中枢症状,对中枢系统先兴奋后抑制 出现不安，震颤，谵妄，昏迷 血管运动中枢抑制，血压下降 呼吸中枢麻痹，致呼吸停止,解救原则,迅速消除毒物以免继续吸收 皮肤吸收：立即用肥皂水清洗皮肤（敌百虫不
14、可） 口服中毒：NaHCO3或盐水洗胃（敌百虫不可用碳酸氢钠） 2) 尽快使用解毒药物 阿托品：较大剂量，直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。 阿托品AChE复活剂：对中、重度中毒者，以减少ACh含量，彻底消除病因。,第三节 胆碱酯酶复活剂,是一类具有肟（w）类结构(=NOH)的化合物，能使被有机磷酯类抑制的AChE恢复活性 肟基结构与磷酰基团共价结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离出来，恢复酶的活力 对“老化”的酶解毒效果差 还可与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止游离的有机磷酸酯类对胆碱酯酶的继续结合,溶液不稳定。刺激性大，需静脉注射 使失活的AChE恢复活性 直接与体
15、内游离的有机磷酸酯结合，防止它们进一步与AChE结合 1）可迅速解除N2受体兴奋的症状（骨骼肌震颤症状）,碘解磷定（PAMI）,2）大量使用可改善中枢症状，促使中毒的昏迷病人恢复意识 3）对体内已积聚的ACh所产生M样症状无对抗作用，需用阿托品对抗M症状 4）对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效果好 对敌百虫、敌敌畏疗效差 对乐果中毒无效 5）溶解度小，溶液不稳定，t1/2 短，需反复给药方可奏效,与酶的老化速度有关,不良反应,治疗量：不良反应较少 静脉注射过速：乏力、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、心动过速 剂量过大：直接与胆碱酯酶结合，抑制酶活性，加剧有机磷酸酯类中毒程度。 含碘：有时会引起咽痛及腮腺肿大,氯解磷定（PAMCl）,溶液稳定 溶解度大 无刺激性 i.m.或i.v.,
