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1、HBV、HCV相关终末期肝病 肝移植的抗病毒治疗,北京大学人民医院 北京大学肝病研究所,魏 来,2,中国大陆导致肝移植的原发疾病: 病因学,中国肝移植网,终末期肝病的历史生存率,Weissberg JI, et al. Ann Intern Med. 1984;101:613. 2. De Jongh FE, et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.,1,3,2,4,5,0,20,40,60,80,代偿肝硬化1 (n = 130),失代偿肝硬化2 (n = 21),14%,55%,年,0,100,Samuel D, N Engl J Med. 1993;3
2、29:1842,移植前HBV状态和疾病状态影响复发,334例患者移植后随访，HBsAg阳性，47.3%；HBsAg阴性，52.7% 移植前HBV DNA阳性且有HBV相关肝硬化患者移植后乙肝复发率最高，3年达83,肝移植术后乙肝复发率高，患者死亡率高,在未采取预防措施的情况下，肝移植术后乙肝复发率高达80 乙肝复发后将在短期内发展为肝硬变、移植肝功能衰竭，进而危及患者生命,Zheng S,et al. Liver Transpl.2006;12:253 刘建等.中华外科杂志.2005;43(15):976-979,肝移植术后时间,肝移植相关的乙型肝炎病毒复制问题,HBV复制伴随情况: 移植前
3、肝功能恶化 降低存活率 增加发生肝癌的危险性 移植后 HBV再感染的危险性 降低存活率,只要考虑肝移植，就应该考虑抗病毒治疗,Samuel D, N Engl J Med. 1993;329:1842,短期治疗：治疗时间少于6个月；长期治疗：治疗时间至少6个月,长期HBIG被动免疫的患者移植后生存率显著 高于未给予HBIG和短期给予HBIG的患者,单剂HBIg预防病毒复制肝硬化移植后HBV再感染,Roche B, et al. Journal of Hepatology 39 (2003) S181S189,单剂HBIg预防病毒非复制肝硬化移植后HBV再感染,Roche B, et al. J
4、ournal of Hepatology 39 (2003) S181S189,肝移植后天数,Patients at risk 100,000 18 15 12 3 100,000 159 86 28 9,100 60 20,P = .0003,HBV DNA 100,000 cps/mL,HBV DNA 100,000 cps/mL,0 1000 2000 3000,% HBV再次阳性,HBV DNA 载量,肝移植前HBV DNA 载量预测移植后HBV反跳,肝移植术后乙肝复发情况,移植术后乙肝复发患者的情况,拉米夫定预防移植术后HBV复发,42例接受肝移植的患者在术后乙肝复发的患者17例（4
5、0），无HBV感染的患者25例（60）,Perrillo RP, Hepatology. 2001;33:424.,Perrillo RP, Hepatology. 2001;33:424.,*：Samuel 等人的研究中未进行免疫预防的患者为67例，接受长期HBIG的患者为209例,拉米夫定预防移植术后HBV复发 (与历史数据比较-HBV再感染),拉米夫定组移植术后乙肝的复发率低于未进行免疫预防组， 略高于HBIG组,Perrillo RP, Hepatology. 2001;33:424.,*长期接受HBIG指治疗时间至少6个月,拉米夫定组移植术后患者生存率与长期接受HBIG组相似， 高于
6、未进行免疫预防组,拉米夫定预防移植术后HBV复发 (与历史数据比较-生存率),月,Marzano A, J Hepatol.2001;34:903.,HBIG联合拉米夫定预防移植后再感染 (与历史数据比较),26例患者接受肝移植，随访31个月后， 1例(4)患者复发， 历史数据（12例患者复发率50）,HBIg联合拉米夫定的长期随访,*recurrence occurred after deviation from HBIg protocol,肝移植术后预防乙肝复发的方案进展,无预防措施,长期（至少6个月）HBIG,单用拉米夫定,拉米夫定+HBIG,75%,20%,40%,10%,复发率,Mo
7、hanty S R. J Clin Gastroenterol 2005;39:58,1987-1991，675/6708 HBV 感染者,1992-1996，1005/13995 HBV感染者,1997-2002，1723/20730 HBV感染者,P 0.01,P = 0.19,P = 0.14,时间（年）,Kim R, et al. Liver Transplantation, 2004,10:968-974,HBV 感染 应用HBIG预防,HBV 感染 应用拉米夫定+HBIG预防,HBV 感染 无预防,其他病因肝移植,其他病因肝移植,其他病因肝移植,52%,75%,82%,1 0.9
8、0.8 0.7 0.6 0.5,1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5,1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5,1 2 3 4 5,1 2 3 4 5,1 2 3 4 5,HBIG联合拉米夫定预防复发,拉米夫定可降低病毒负荷同时减少了HBIG的消耗，因此，同时应用HBIG即可达到较高的血清浓度从而起到保护作用 我国有研究结果表明拉米夫定联合低剂量HBIG，随访25个月，复发率为3.4,刘建等.中华外科杂志.2005;43(15):976-979,肝移植相关的乙型肝炎病毒复制问题,HBV复制伴随情况: 移植前 肝功能恶化 降低存活率 增加发生肝癌的危险性 移植后 HBV再感染的危险性 降
9、低存活率,只要考虑肝移植，就应该考虑抗病毒治疗,抗病毒治疗改善了失代偿肝硬化的进展,Fontana et al, Seminars in Liver Disease 2003;23:89-100 ( 根据 De Jongh 和 Perillo 的研究).,100,80,40,40,20,0,0,1,2,3,4,5,% 存活率,Years,代偿乙型肝炎肝硬化,拉米夫定治疗 失代偿乙型肝炎肝硬化,失代偿乙型肝炎肝硬化,(n=77),(n=27),(n=21),慢性乙型肝炎患者的肝移植 -慢性乙型肝炎防治指南意见,对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，
10、每日 100 mg口服，术中无肝期加用HBIG 术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 一般抗-HBs谷值浓度至少大于100150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。,治疗例数 有效性 安全性 耐药抵抗 优点 局限性,拉米夫定 200 + + 1年27， 2年45 组织学改善 药物抵抗,阿德福韦 240 + + 1年0， 2年2 拉米夫定耐药 HBV DNA下
11、降？ 肌酐？,恩替卡韦 10 ？ +？ 2年0， 1年7* ？ 拉米夫定耐药,替诺福韦 5 ？ ？ ？ ？ ？ ？,移植后HBV再感染的抗病毒治疗,*拉米夫定耐药抵抗病人,86% 改善 14% 未改善,50% 改善/稳定 14% 未改善 30% 死亡* 2% 未随访,N = 100 CPS A = 40%, B = 40%, C = 21%,43% 已经接受移植,21% 不再等待移植,36% 等待移植,*所有死亡都发生在 24周内,Schiff E, et al. Hepatology. 2003;38(suppl 1):161A.,阿德福韦治疗失代偿肝硬化的作用,移植后拉米夫定耐药突变的阿德
12、福韦治疗,治疗效果 HBV DNA 103拷贝/mL ALT 正常 病人存活率 肾功能损害 ADV耐药抵抗*,第1年(%) (N = 241) 40 51 93 13 0,第2年(%) (N = 191) 65 70 88 NA 1.8,第3年(%) (N = 127) 78 58 85 21 3.1,*4例出现rtN236T耐药抵抗的患者均为单独使用ADV,Schiff E, et al. Hepatology, 2004,1143A,移植后拉米夫定抵抗HBV再感染的恩替卡韦治疗,9例肝移植受者，对拉米夫定已经发生耐药抵抗 服用恩替卡韦 1.0mg /日 1年时有效抑制病毒复制和ALT复常
13、表型耐药发生率： 1年1例 2年1例 3年4例 耐药位点：rtM250V，rtT184G，rtS202I,Shakil et al. Hepatology,2001,619A FDA Advisory Board, 2005,移植后拉米夫定耐药HBV再感染的替诺福韦治疗,5例肝移植受者，对拉米夫定已经发生耐药抵抗 服用替诺福韦 300mg /日，12-16个月 1年时有效抑制病毒复制和ALT复常 安全性和有效性还需要进一步确定 替诺福韦可用于对阿德福韦无应答 或者移植后严重HBV再感染者,Neff GW, et al. Liver Transpl, 2004,10:1372,2008亚太肝病学
14、会乙肝治疗指南,对于出现HBV相关肝衰竭等待肝移植的患者，如HBV DNA可检测到，应开始核苷（酸）类似物抗病毒治疗。 拉米夫定加低剂量乙肝免疫球蛋白（400-800U，肌肉注射/天1周后，每月应用400-800U长期维持）可以为移植物再感染提供安全有效的预防。另外也可考虑拉米夫定+阿德福韦酯的联合预防。,肝移植后至少12月后，阿德福韦酯替代乙肝免疫球蛋白用于移植物再感染的预防是安全且经济的。只有在“低危”患者，才能考虑换成拉米夫定单药的预防方案。 HBsAg阴性（HBV-naive）患者在接受抗-HBc阳性个体供肝时，应接受长期的拉米夫定或乙肝免疫球蛋白的预防治疗。,2008亚太肝病学会乙肝
15、治疗指南,Lok AS, MacMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936,指南中对失代偿肝硬化抗病毒治疗的意见,HBV DNA 103 或 103 拷贝/mL HBeAg pos or neg,可检测到 HBV DNA HBeAg 阳性或阴性,治疗对象,等待肝移植,考虑肝移植,其他推荐意见,长期,长期,治疗时间,拉米夫定+阿德福韦酯 恩替卡韦+阿德福韦酯,拉米夫定（或LdT）+阿德福韦酯 恩替卡韦,药物选择,AASLD (2007),AGA (2006),移植,临床疾病稳定 失代偿逆转 降低 HBV DNA 水平,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦,预防再感染,HBIG + 核苷类似物,预防肝硬化和治疗失败,等待,移植物失活,再感染,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦？,移植前和移植后慢性HBV感染的治疗,影响移植后HBV再感染的因素,宿主/病毒因素 病毒的复制状态 高危：HBV DNA 105 拷贝/mL 或 HBeAg 阳性 低危：合并HCV/HDV感染 肝移植的适应证 肝硬化/肝癌 暴发型肝炎 治疗因素 免疫抑制治疗（特别是糖皮质激素） 移植后第1年
