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1、全身麻醉药,浙江大学医学院附属第二医院麻醉科 严 敏,东方的麻醉史,代表人物：华佗 史书记载的第一位麻醉医生 发明由曼陀罗花一斤、生草乌、香白芷、當当归、川穹各四錢、天南星一钱配合提炼而成的“麻沸散“,曼陀罗花,生草乌,香白芷,当归,川穹,天南星,西方麻醉史,1846年10月16日，William T.G. Morton 在美国波士顿的麻省总医院(Massachusetts General Hospital)公开示范乙醚吸入麻醉,Morton在哈佛大学做乙醚麻醉的公开示范,定义,全身麻醉药(general anesthetic)是一类可以引起可逆性意识消失的药物 根据给药途径，分为吸入全身麻醉
2、药(Inhaled agent)和静脉全身麻醉药(Intravenous agent),吸入麻醉药,凡经气道吸入而产生全身麻醉的药物统称为吸入全麻药 MAC，即肺泡最小有效浓度 指挥发性麻醉药和纯氧同 时吸入时在肺泡内能达到50%的病人对手术刺激 不会引起摇头、四肢运动等反应的浓度,理想的吸入麻醉药应具备以下条件,不燃、不爆； 室温下易挥发； 麻醉强度大； 血溶解度低，可控性好，诱导快，苏醒快； 体内代谢少；代谢产物无毒性，安全范围大； 不增加心肌应激性，能与肾上腺素合用； 使肌肉松弛； 能抑制过强的交感神经活动； 对呼吸道无刺激作用，有支气管扩张作用； 对心肌无明显抑制； 不致脑血管扩张；
3、无肝肾毒性、无致癌及致畸作用,目前没有一个药物能完全符合上述条件,Xenon,七氟烷的研发历史,1968年 在Travenol 实验室药物合成 1975年 Wallin描述了药理学和毒理学特点, Cook/Mazze描述了动物体上的肾脏和代谢效应 1981年 Holaday 发表一期临床研究 八十年代末将七氟烷的研究权卖给Anaquest和日本大阪的丸石制药 1990年 日本获得临床使用权; 1992年 临床研究达到高潮 1993年 我国药检局批准上市 1994年 获FDA 批准; 1995在拉美,欧洲及美国广泛使用 2005年 喜保福宁在中国上市,七氟烷理化性能,无色透明、带香味无刺激性液体
4、 血气分配系数0.63 临床使用浓度不燃不爆 化学性质不够稳定，与碱石灰（二氧化碳吸收剂）接触可分解，主要生成复合物A（有一定肾毒性）；目前研究认为，七氟烷的使用与肾毒性之间并没有临床意义；但建议已有肾病的患者慎用,七氟烷的药代药效学特征,快速摄取、快速诱导,快速排泄、快速苏醒,Yasuda et al. Anesth Analg 1991;72:316.,七氟烷药理作用,全麻效能强 各年龄段MAC值不同 诱导、苏醒迅速、平稳，深度容易调节,*足月新生儿.在早产儿中的值尚未确立 I在1-3 儿科病人, 使用60% N2O/40% O2,七氟烷药理作用,中枢神经系统 面罩吸入1%七氟烷10min
5、 意识不消失，脑电无变化 面罩吸入4%七氟烷2min意识消失，脑电出现节 律性慢波，随麻醉加深慢波减少 七氟烷抑制中脑网状结构的多种神经元活动， 且与剂量相关 增加脑血流、颅内压、降低脑耗氧量,七氟烷药理作用,循环系统 SBP、MAP下降（可能与心功能抑制、心输出量减少及阻力血管扩张有关） 左室收缩功能降低，与剂量相关 对心率影响小 不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性，很少引起心律失常 可扩张冠脉、降低冠脉阻力 在动物和人体中特有的心肌保护作用，保护心肌细胞缺血后再灌注损伤,七氟烷药理作用,呼吸系统 对气道刺激性小 不增加气道分泌物、可松弛支气管平滑肌、抑制乙酰胆碱、组胺引起的支气管收缩，可用于哮喘
6、患者 对呼吸呈剂量依赖性抑制，但停药后恢复快 抑制机体对缺氧和PaCO2增高的通气反应,七氟烷药理作用,肝肾影响 肝血流下降，并与麻醉深度相关，麻醉结束后迅速恢复正常 门静脉血流减少 目前尚无严重肝损害报道 偶有少尿、多尿、蛋白尿和血尿发生，发生率低于1% 目前未见肾损伤报道,七氟烷药理作用,肌松作用 强化潘库溴铵的肌松作用 强化维库溴铵的肌松作用更强,七氟烷不良反应,七氟烷与碱石灰接触可使温度升高，产生多种裂解产物，其中复合物A 有一定肾毒性，尤其在碱石灰温度升高至45 ，但产生肾毒性浓度需超过200ppm，临床一般不会达到如此高的浓度 施行七氟烷循环紧闭麻醉时应注意降低二氧化碳吸收器的温度
7、和注意调整新鲜气体流量 美国FDA关于七氟烷麻醉的建议指南 麻醉1小时内新鲜气流至少为1L/min 麻醉超过1小时至少为2L/min,七氟烷临床应用,短小手术麻醉 长时间手术麻醉 小儿手术麻醉（尤其适用于吸入麻醉诱导） 注意1月内施用吸入全麻有肝损害者，本人或家属对卤化麻醉药有过敏或有恶性高热因素者以及肾功能差者慎用,吸入麻醉药主要参数,血气分配系数 麻醉诱导与苏醒的速度（系数越小，诱导与苏醒速度越快） 油气分配系数（脂溶性） 麻醉强度（脂溶性越大，强度越强） MAC 麻醉效能（MAC越大，效能越小）,脂溶性越大、MAC越小，麻醉效能强度越大,吸入麻醉药MAC值与脂溶性相关,笑气麻醉强度弱，甲
8、氧氟烷麻醉强度最强,吸入麻醉药作用机制,不同麻醉药MAC与脂质分配系数的乘积相近，表明在MAC浓度下，存在于脂肪内吸入麻醉药分子数大致是一定的，推测吸入麻醉药的作用部位是脂质或与脂质性质近似的蛋白质疏水部分,吸入麻醉药作用机制,麻醉包括不同的、独立的组分(如遗忘、镇静、催眠、意识丧失、制动等），每个组分涉及中枢神经系统的不同部位，其机制显著不同，但可能重叠 吸入麻醉药的作用无法用单一的分子机制来解释 多种行为终点和多靶点作用部位是吸入麻醉作用基础,吸入麻醉药作用机制,挥发性吸入麻醉药在突触后通过增强GABA和甘氨酸激活的配体门控离子通道，在突触外通过增强GABA受体和漏出电流，在突触前通过增加
9、GABA的基础释放量，起到增强抑制性突触传递的作用,吸入麻醉药作用机制,吸入麻醉药通过减少突触前谷氨酸释放（挥发性药物）和抑制突触后谷氨酸激活的离子受体（气体药物）起到抑制兴奋性突触传递的作用,目前还没有完整的麻醉学理论来描述从麻醉药分子与其靶点相互作用到对行为学作用的整个事件发生过程,？,静脉麻醉药,缺点 作用不完善 消除有赖于机体代谢 长时间应用有一定蓄积作用,凡经静脉途径给药产生全身麻醉作用的药物，统称为静脉全麻药 1934年硫喷妥钠应用于临床麻醉标志着现代静脉麻醉的开始,优点 使用方便，不需要特殊设备 不刺激呼吸道，病人乐于接受 无燃烧、爆炸的危险，不污染手术室空气,咪达唑仑,属于苯二
10、氮卓类短效中枢神经系统镇静剂 作用机制：咪达唑仑作用于-氨基丁酸(GABA)受体的亚基，从而增强GABA介导的氯离子内流，使细胞超级化,咪达唑仑,药理作用 中枢神经系统：抗焦虑、催眠、抗惊厥、 肌松和顺行性遗忘作用，无镇痛作用 心血管系统：影响轻微 呼吸抑制与剂量相关,临床应用 麻醉前用药 全麻诱导（0.15-0.2mg/kg）和维持 部位麻醉时作为辅助用药，特别适用于消化道内镜 检查和其他诊断性操作、治疗性操作 ICU病人的镇静 抗惊厥,咪达唑仑,杰克逊死亡之谜,丙泊酚,目前最常用的静脉全身麻醉药，1977年首次进入临床应用 作用机制 增强GABA与GABA受体亲和力，延迟通道失敏时间，使氯
11、离子内流增加，细胞超级化 阻滞电压门控钠离子通道（NaV1.4和NaV1.2）介导的钠离子内流，抑制细胞去极化,丙泊酚,药理特点 新型快速、短效催眠性静脉全麻药，脂肪乳剂， PH 6-8.5， 5GS或0.9NS稀释后使用 中枢神经系统 静脉注射诱导起效快，诱导平稳，无肌肉不自主运动、咳嗽、呃逆等副作用 比硫喷妥钠作用强，持续时间短，苏醒快而完全，没有兴奋现象，麻醉后能较早进食，故门诊小手术首选丙泊酚,药理特点（续） 具有较强的循环抑制作用，通过直接抑制心肌收缩和扩 张外周血管双重作用使血压明显下降 抑制呼吸，表现为呼吸频率减慢，潮气量降低，呼吸暂停 降低颅内压，降低脑血流和脑代谢率，适用于神
12、经外科手术 能抑制氧自由基的产生或拮抗其氧化效应，对缺血再灌注损伤有预防和治疗作用 抑制促肾上腺皮质激素刺激素的产生,临床应用 麻醉诱导 常用剂量1.5-2.5mgkg 剂量范围0.5-1.5mgkg 麻醉维持：可采用单次静注，分次静注，持续恒速静脉输注和TCI给药方法 成人恒速输注4-12mg/kg TCI：4-6ug/ml,丙泊酚,临床应用（续） 区域麻醉的镇静 做为椎管阻滞或其它神经阻滞麻醉的辅助麻醉方法，首先0.2-0.7mg/kg iv，然后0.5 Mg/kg/h恒速静脉输注 门诊小手术和内镜检查,丙泊酚,禁忌症 对丙泊酚过敏 严重循环功能不全 妊娠与哺乳期妇女：丙泊酚可透过胎盘，大
13、剂量使用（2.5mg/kg）可抑制新生儿呼吸 高脂血症 有精神病、癫痫症病史,丙泊酚,注意事项 静脉注射常有疼痛，尤其在手背部小静脉；注射之前丙泊酚混合利多卡因0.1mgkg可明显降低疼痛发生率 有类过敏反应倾向 Hct和Hb麻醉后明显减少，血糖轻度升高，原因与临床意义不明 呼吸和循环功能抑制 诱导过程中偶见癫痫样抽动、肌痉挛，可用地西泮、咪达唑仑控制 术中知晓率0.2 ，与吸入麻醉相同,丙泊酚,丙泊酚输注综合征,Propofol infusion syndrome, PIS 在长时间大剂量输注丙泊酚的基础上，出现的用其他原因难以解释的心力衰竭、代谢性酸中毒、横纹肌溶解等一系列症状体征，同时可
14、能伴有高钾血症和肾衰 丙泊酚持续输注应避免长时间( 48 h)和大剂量( 4mg kg-1 h-1 )，以减少PIS的发生，在取得理想药效的同时，最大限度的降低药物的不良反应,依托咪酯,唯一的咪唑类静脉全身麻醉药 作用机制 作用于GABA 受体的 亚基和亚基，从而增强GABA介导的氯离子内流，使细胞超级化,依托咪酯,药理特点 短效催眠药，无镇痛作用，作用方式与巴比妥类近似 起效快，静注约30秒意识消失，1min脑内达峰值，能降低脑血流量、ICP和代谢率 对心率、血压及心输出量的影响均很小 不增加心肌氧耗量，轻度扩冠脉作用 对呼吸的影响明显轻于硫贲妥钠 在肝内水解，对肝肾无明显影响,依托咪酯,临
15、床应用 主要用于全麻诱导 适用于年老体弱和危重病人的麻醉 一般剂量为0.15-0.3mg/kg 不良反应 肌阵挛 对静脉有刺激性 术后易发生恶心、呕吐 反复用药或持续静滴后可能抑制肾上腺皮质功能,K,粉,氯胺酮,苯环利定类衍生物 引起催眠和镇痛的分离状态 作用机制 氯胺酮作用靶点多样，包括：拮抗NMDA受体，拮抗乙酰胆碱受体，弱激动-阿片受体和-阿片受体，抑制五羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素重摄取，抑制超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(HCN1 channel),氯胺酮,药理作用 中枢神经系统作用 意识消失、镇痛作用 麻醉苏醒期可出现精神运动性反应，表现为噩梦、幻觉、谵妄、恐怖感等 心血管系统
16、对一般病人，表现为心率增快、血压升高 对危重病人，表现为抑制作用,药理作用（续） 呼吸系统 呼吸抑制与剂量、注药速度、患者年龄有关 松弛支气管平滑肌 小儿易发生咳嗽、呃逆、喉痉挛 对肝肾功能无影响,氯胺酮,临床应用 小儿基础麻醉 短小手术、清创、更换敷料等 休克代偿期病人的全麻诱导 禁忌症 严重高血压、肺心病、肺动脉高压、颅内高压、心功能代偿不全、甲亢、精神病等,氯胺酮,右美托咪定,高选择性2受体激动剂 2/ 1 1600：1 镇静、催眠、镇痛作用 作用机制 主要作用于蓝斑的2受体产生镇静催眠作用 作用于蓝斑和脊髓内的2受体产生镇痛作用,右美镇静的优点,有明确的量效关系 镇静过程容易被唤醒 病员合作 配合医护人员 有助于评估病人的全身状况：循环系统、呼吸系统等 减轻隔绝感 呼吸抑制轻微 镇痛药物的用量明显减少 可以逆转，拮抗药： 2受体阻滞剂,右美临床应用,所有全麻中，麻醉结束时平稳拔管 心血管手术麻醉过程中，稳定血液动力学，降低心血管事件发生率，降低死亡率 神经外科开颅手术，麻醉中需术中唤醒的
