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1、第七章 镇痛药 （Analgescis）,疼痛: 是人类的一个基本感觉。各种疾病都能带来疼痛感。 镇痛药： 作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感受的药物 阿片样镇痛剂：鸦片 吗啡,与解热镇痛药区别：机理 解热镇痛药与花生四烯合成和代谢有关，一般消炎止痛。 镇痛药作用于阿片受体（Opoid receptor），抑制神经痛觉。具有中枢副作用（麻醉、抑制呼吸、成瘾，有戒断症。,阿片受体的亚型：,1973nian ，发现阿片受体（Opioid receptors）,、（kappa）、受体，进一步可分为1, 1和1。,受体激动剂：成瘾性高，副作用大；,受体激动剂：成瘾性较低，副作用小，近年来
2、有较多研究；,受体激动剂：大脑中有多肽物质，已有品种应用于临床；,第一节 吗啡及其衍生物,1 发现和来源,阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。 1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化学结构，1952年完成了化学全合成工作。,1）五个环：菲环结构的生物碱； 2）5个手性中心：5R，6S，9R，13S, 14R，立体结构复杂； 3）5个重要官能团：3-羟基，6-羟基，7，8-双键，17-叔胺基，二氢呋喃环； “ 555” 4）B/C顺式、C/D反式、C/D反式； 5）质子化状态时的构
3、象成三维的“T”形。,2 吗啡的结构,物理和化学性质： 1）3位OH酚：弱酸性，17位N碱性-酸碱两性；,3 性质,生物活性： 立体结构决定吗啡活性 左旋吗啡-有生物活性，镇痛，易成瘾； 右旋吗啡-没有生物活性。,2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。,4）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,3）氧化反应：光照条件下，3位羟基被氧化，N被
4、氧化,4 吗啡的构效关系和结构改造（P136）,帝巴因，天然阿片成分，但是产生惊厥副作用。具有双烯结构。,1、哌啶类（Piperidines）,吗啡,为典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l6l8，作用时间较短,第一个合成镇痛药。,第二节 合成镇痛药,同型原理：,1.1 概述,1.2结构改造和构效关系,1.2.1哌啶环N上用较大烷基取代，可增强镇痛作用。,苯哌利定,匹米诺定,1.2.2 将哌替啶4-位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再引入甲基，得到，罗定；镇痛作用增强。,镇痛作用： 罗定与吗啡相当，罗定是倍吗啡5倍 。,罗定,罗定,1.2.3 4-位修饰成苯胺基，镇痛作用极大增强: 4苯胺基哌啶类
5、镇痛药。,芬太尼（Fentanyl），镇痛作用是哌替啶的500倍，吗啡的80倍；但作用时间短，有成瘾性。,1.2.3 在芬太尼哌啶环4位引入含氧基团，N上连接杂环烷基，治疗指数增强，作用时间短。,1.3 代表药物,1-甲基-4-苯基-4哌啶甲酸乙酯盐酸盐 4-phenyl-1-methyl-4piperidine carboxylic acid ethyl ester Hydrochloride,盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 又名：杜冷丁（Dolantin ）,应用： 哌替啶为激动剂，镇痛作用约为吗啡的110，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，
6、手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用。,特征反应： 其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。,去甲基哌替啶,去甲哌替啶酸,代谢：,合成：课本P140,枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）,名称： N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐 N-phenyl-N-1-（2-phenylethyl）- 4 -piperidinyl propanamine citrate,作用和应用： 为受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。临床用于外科手术中和手术后的
7、镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。经皮肤给药，在3天内药物将以恒定的速率释放。临床上用于癌症等止痛。,合成P141：,2 氨基酮类或苯基丙胺类（henylpropylamines）,吗啡,哌替啶,美沙酮可看成开环类哌替啶。,美沙酮,也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的115,代表药物： 盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride），又名芬那酮（Phenadone), 阿米酮（Amidone）。,化学名称： 4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐 6-dimethylamine-4,4-diphenly-3-heptanone Hydrochlride,鉴别：
8、水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。,药效和应用： 临床使用为外消旋体，但仅左旋体有效。镇痛作用与吗啡相当，为受体激动剂。特点是可以口服且作用时间长。临床用于创伤、癌症剧痛及外科手术后止痛。还可用于对吗啡、海洛因成瘾的戒毒。,代谢：,美沙酮代谢美沙醇及其衍生物均有活性，因此镇痛作用时间较长。,合成：课本P163。,3 吗啡烃类和吗喃类（Morphinane Benzomorphane),吗啡,BC环呈顺式，CD环呈反式，与吗啡立体结构相同,C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同，BC环顺式，与吗啡构象相似,苯吗喃类（Benzomorphans）,打开C环，得到苯吗喃类镇痛药。,代表
9、药物： 酒石酸左啡诺（Levorphanol Bitartrate）,1）化学名： 17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物，又名左吗喃。 2）旋光性：左旋。 3）作用：为强激动剂，作用约为吗啡的4倍。 4）特点： 作用时间长，可维持约8小时。长期使用可成瘾。,代表药物： 喷他佐辛（Pentazocine）,合成：课本P144；,5、氨基四氢萘类（Aminotetralins）,具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小。,第三节 阿片受体和阿片样物质,阿片受体 一种具有高度亲合力、可饱和的、得在脑膜上与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。,阿片受体亚型,阿片受体活性部位模型：三点结合的受体模型（
10、早期）,从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团：,具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷（叔胺部分），与受体表面的阴离子受点缔合。 具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应 。,吗啡及吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚性结构，其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连，通过单键自由旋转，与吗啡保持相似构象，美沙酮则通过羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效构
11、象(Pharmacophoric conformation)。,A,B,C,D,埃托啡 PEO,四点结合的受体模型,A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位 （适合芳环的平坦区）,2 阿片样物质（OpiateLike Substance）,作用机理： 四点结合的受体模型。,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe- 1 5 10 15 Lys-As
12、n-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31,强啡肽,1,5,10,15,17,-内啡肽,Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser,蛙皮啡肽,内原性镇痛药物，镇痛药物研究方向。,思考题：,1 写出吗啡的化学结构，简述吗啡结构特点。为什么吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关？ 2 吗啡具酸、碱两性，与结构中那些功能团有关？并以反应式举例说明。 3 为什么盐酸吗啡水溶液易被氧化变色?以反应式表示吗啡氧化反应的主要产物及反应机理。 4 全合成镇痛药有那些主要结构类型？各举出一例药物。 5 写出哌替啶化学名称、结构式和其合成反应。 6 写出盐酸美沙酮的化学结构和合成反应，说明为什么作用时间比吗啡长？ 7 简要说明什么是脑啡肽？ 8 简要论述合成镇痛药与吗啡之间药效构象关系。,
