《2018年硝酸盐类临床应用进展课件-文档资料》由会员分享,可在线阅读,更多相关《2018年硝酸盐类临床应用进展课件-文档资料(72页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、硝酸盐类临床应用进展,冠心病治疗,非药物治疗 手术治疗 药物治疗 硝酸酯 Beta blockers 钙离子拮抗剂 阿斯匹林,硝酸酯的历史和在临床医学中的应用,硝酸盐类临床应用进展,Since 1987 解释: EDRF的替代 NO的供体 EDRF = NO 药理学特性 1992 SCIENCE 杂志1992年评为年度分子 1998 NO的研究获诺贝尔医学奖,硝酸酯的历史和在临床医学中的应用,硝酸酯是如何起作用的?,EDRF?,NO?,=,硝酸盐类临床应用进展,内皮和平滑肌细胞,Endothelium,Smooth muscle cells,Relaxation,EDRF,EDRF,EDRF,
2、硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞和血小板,Endothelium,EDRF,Platelets,EDRF,EDRF,硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞功能,调节血管状态 防止血液凝固,内皮细胞,平滑肌细胞,弹力纤维,内腔,硝酸盐类临床应用进展,内皮细胞受损,结果:,血管收缩 血栓形成 减少血流及氧供,由于:,动脉粥样硬化 高血压 高胆固醇血症 糖尿病 高龄,硝酸盐类临床应用进展,Nitrates,NO,NO,硝酸酯释放NO,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯药物的细胞作用机制,血管壁特异受体在血管平滑肌内与SH基结合EDRF(NO)激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸(cGMP)生成平滑肌钙离子内流血管平滑肌松弛,血管
3、扩张,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯的血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,心脏输出阻力,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,硝酸盐类临床应用进展,三个主要作用,血流动力学作用 - 外周血管扩张1 冠状血管扩张1 抑制血小板活性2,1. Jonathan Abrams: Arch
4、Intern Med Vol 155 (4), Feb 27, 1995 p.357-64 2. Jonathan Abrams: Am J Cardiol 1992 Sep 24; 70(8):30B-42B,硝酸盐类临床应用进展,血管作用,小剂量:容量血管(静脉)扩张,LVEDP下降 中剂量:传输动脉扩张(心外膜下冠状A) 大剂量:阻力小动脉扩张BP下降,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯剂量血管效应,Jonathan Abram et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯可能的有益作用
5、,扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸盐类临床应用进展,临床应用指征 Editorials: Abrams AJC 64:931 1989),1. 心肌缺血综合征 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 冠状动脉痉挛 无痛性心肌缺血 急性心肌梗塞 2. 充血性心力衰竭 血管扩张剂:前负荷 后负荷 3.控制血压 急症
6、高血压 手术期高血压 老年人收缩期高血压,硝酸盐类临床应用进展,最常用的硝酸酯化合物,硝酸甘油 GTN,二硝酸异山梨酯 ISDN,单硝酸异山梨酯 ISMN,硝酸盐类临床应用进展,硝酸甘油的代谢,1.3-GDN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - O - NO2,1-GMN,CH2 - O - NO2,CH - OH,CH2 - OH,1.2-GDN,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - OH,2-GMN,CH2 - OH,CH - O - NO2,CH2 - OH,GTN,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - O -
7、NO2,Glycerol,CH2 - OH,CH - OH,CH2 - OH,硝酸盐类临床应用进展,ISDN的代谢,硝酸盐类临床应用进展,ISMN 的代谢,硝酸盐类临床应用进展,清除半衰期,GTN,ISDN,ISMN,2-5 min.,30 - 40 min.,4 - 5 hours,硝酸盐类临床应用进展,活性代谢产物,GTN,ISDN,ISMN,IS-2-MN IS-5-MN,无活性代谢产物,无活性代谢产物,硝酸盐类临床应用进展,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN, 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),硝酸盐类临床应用进展,起效,GTN,ISDN,ISMN,1-3
8、 min. 舌下,1-5 min. sublin. 10-15 min. oral,15-30 min. oral,常用硝 酸 酯 的 特点,硝酸盐类临床应用进展,剂型,GTN,ISDN,ISMN,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯与冠心病 - new aspects of a well-known drug class-,根据病人调整治疗 何种适应症选择何种硝酸酯? 给药途径?,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯制剂及给药途径,舌下 : (缓解急性发作) 片剂:三硝酸甘油 GTN ,二硝酸异山梨酯ISDN 气雾剂:三硝酸甘油 GTN ,二硝酸异山梨酯ISDN 特点:无肝脏首过代谢,半衰期短, 作用快,作
9、用时间短 静脉 : (不稳定性心绞痛,急性心梗, 心衰肺水肿,PTCA等) GTN ,ISDN 特点:无肝脏首过代 谢,作用快, 稳定,易于调节剂量,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯制剂及剂型,口服 (预防心绞痛) GTN 缓释,很少使用 二硝酸异山梨酯 口服生物利用度低 20-30% 普通片,缓释片 5-单硝酸异山梨酯 半衰期长4-5h,生物利用度100% 无首过代谢 普通片20mg Bid 缓释片qd, 经皮贴片 (预防心绞痛发作) GTN,无首过代谢,持续时间长,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯的耐药性,诊断:1. 症状,不断增加剂量 2. 运动试验 3. 血流动力学指标 RA压,PCWP,SV
10、R, 体积描记器(Plethysmography),硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯耐药机理,硝酸盐类临床应用进展,SH基耗竭 体内分泌的反向调节(RAAS) NO被氧自由基灭活 “血管紧张素II是重要的氧自由基生产者” Membrance-Bound Oxidases,硝酸酯耐药性机理,硝酸盐类临床应用进展,减少耐药性产生的主要方法,小剂量 减少用药次数,避免持续作用 8小时无硝酸酯间期(Nitrate-free interval) 口服:偏时性服用,长效制剂 静脉:避免24小时持续用(危重例外) 贴膜:贴用16h/天 口含、喷雾:正常使用,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯和改善生存期的临床研究,心
11、梗后病人长期应用(不能得出硝酸酯不能改善预后的结论) ISIS-4 未能证明5-单硝对预后有影响 GISSI-3 未能证明GTN对预后有影响 讨论 非双盲研究,影响了对比结果(GISSI-3,ISIS-4) 缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究 长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题,占总事件的百分比,心源性猝死,W,e,0,2,4,6,8,时间 (小时),暂时缺血,非致命性心肌梗塞,危重心脏病发作的时间分布,Mulcahy D et al. Lancet 1988: 755-759,硝酸盐类临床应用进展,硝酸酯静脉给药的优点,避免肝脏首过代谢效应 迅速达到治疗量的血药浓度 易于维持恒定的血
12、浆药物水平 输注停止后作用在短时间内消失,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛,目的:确定ISDN 在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量 试验设计:,72例 有典型ST段压低的不 稳定性心绞痛病人,A组(n=38) Iv-bolus(1mg ISDN 每三分钟一次),B组(n=34) 舌下气雾(5mg ISDN 每10分钟一次),连续监测血压,ECG,胸痛分数,下一个ISDN 剂量仅 在合适的情况下才可给予,Cotter G etal(1998) Am J Emerg. Medicine 16,219-224,初始治疗,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳
13、定性心绞痛 -最佳给药途径和剂量,试验设计: ISDN 连续治疗直至 病人疼痛缓解 或 平均动脉压下降5-20% 或 收缩压100mmHg 初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN,硝酸盐类临床应用进展,临床疗效 - ISDN,Cotter G. et al. Am J Emerg Med 1998; 16(3):219-24,P=0.037,P=0.0004,P=0.004,改善胸痛和ST段的压低,异舒吉用于不稳定心绞痛: 减少心肌缺血发作次数,Isoket -infusion,Distante A et al., Eur Heart J 9: (Suppl. A) 155-164; 1988
14、,Ischaemic episodes,*,*,* p 0.05,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Before,During,After,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛 -最佳的给药途径和剂量,结论 异舒吉大剂量,弹丸式静脉注射对不稳定性心绞 痛是安全有效的: 最佳的血压下降 明显的胸痛缓解 显著的ST 段压低改善 无低血压危险 对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制 方便及安全操作,对移动急救车亦如此,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛 -与卡托普利合用防止硝酸酯耐药,目的:防止硝酸酯连续治疗导致硝酸酯耐药性 和卡托普利,洛沙坦,速尿联合用药 是否可以防止硝酸酯的耐药性?,Cotter G et al (1998):Am J Cardiol 82,1024-1029,硝酸盐类临床应用进展,ISDN iv 用于不稳定性心绞痛 -和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性,60 例不稳定性心绞痛病人连续 ISDN iv 治疗5-10ug/min, 逐渐增加剂量 直至症状缓解或出现