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1、第二十章 解热镇痛抗炎药,药理教研室 董晓霞,教学目的,掌握：解热镇痛药抗炎药的共性作用和作用机制；阿司匹林的药理作用、临床应用、不良反应； 熟悉：苯胺类的药理作用、临床应用、不良反应。 了解：其它解热镇痛抗炎药的作用、用途和不良反应。,第一节 概述,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物，又成为非甾体抗炎药（NSAIDs）或阿司匹林类药物。 这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，其临床地位较重要。,阿司匹林,甾体化合物,共同作用机制：抑制体内环氧化酶（COX）活性，减少局部前列腺素（PG ）合成。 药理作用：解热、镇痛、抗炎、抗风湿、其他（抑制血小板聚集、抗
2、肿瘤、预防和延缓阿尔茨海默病、延缓角膜老化等）。,附图：解热镇痛抗炎药的作用部位示意图,COX-3已被发现，其作用有待进一步研究。,COX 概念,花生四烯酸,炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副作用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素.细胞因子 有丝分裂原,抑制,抑制,激活,COX-1,COX-2,血栓素 A2 前列环素 前列腺素E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾),1. 解热作用,氯丙嗪 阿司匹林,药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药 效应 抑制体温调节 解热 机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 特点 1环境温度低-降温 只降发热体温 可降发热、正常体温 不降正常体温 2
3、高温环境升温 用途 低温麻醉、人工冬眠（降温） 解热,附表：氯丙嗪与阿司匹林作用特点比较,组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组胺、缓激肽 PG 感觉神经末梢 致痛,痛觉增敏,致痛,（）,解热镇痛药,*注：镇痛部位主要在外周，仅有部分NSAIDs在中枢产生镇痛作用。对直接刺激感觉神经末梢引起的疼痛（如内脏绞痛、创伤性锐痛）无效。,2. 镇痛作用,致痛,药物类别,镇痛药,解热镇痛抗炎药,作用强度,作用部位,作用机制,作用特点,临床应用,不良反应,直接兴奋阿片受体,抑制炎症局部PG的合成,强镇痛,中等镇痛,各类疼痛 慢性钝痛比急性锐痛好,创伤剧痛、内脏绞痛无效 慢性钝痛有效 （伴PG增多的
4、炎性疼痛）,缓解其他药无效的剧痛,易成瘾，呼吸抑制,安全性大，无耐受、无成瘾,缓解慢性钝痛,中枢,主要在外周,附表：吗啡与阿司匹林镇痛作用的比较,NSAIDs,协同作用,（）,组胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,损伤性物理、化学、生物因子,扩张血管 毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管 毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,3. 抗炎作用,PLA2及COX活化,* 研究进展： NSAIDs还能抑制某些粘附分子的表达；清除过量氧自由基抑制组织损伤；阿司匹林可抑制某些转录因子的表达，抑制炎症基因的转录。 *注：NSAIDs可以明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状，但不能根
5、除病因，也不能阻止病程的发展和并发症出现。,二、常见不良反应,1. 消化道不良反应：最常见不良反应，可能与阻断COX-1，使PGs生成减少，胃酸分泌增多有关。同时服用胃黏膜保护药或抗酸药可减轻。 2. 皮肤反应：皮疹、瘙痒、荨麻疹、剥脱性皮炎、光敏等过敏反应。,3. 肾损害：健康个体治疗量很少引起。长期服用可引起低血钠、高血钾、慢性肾炎和肾乳头坏死等，主要由于抑制了PGE2、PGI2等维持肾血流的重要因子生成。 4.肝损伤：轻者转氨酶升高，重者肝细胞变性坏死，发生率较低。,5.心血管反应：长期大量应用可出现心律不齐、血压升高、心悸等，选择性COX-2抑制药发生率高。 6.血液系统：几乎都可抑制
6、血小板聚集（阿司匹林引起不可逆反应）、再障、粒细胞缺乏症等。保泰松、吲哚美辛发生再障危险度较大。 7.其他： CNS症状：头晕、耳鸣、耳聋等。,水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：对乙酰氨基酚 吲哚类：吲哚美辛 芳基乙酸类：双氯芬酸,芳基丙酸类：布洛芬 烯醇酸类：吡罗昔康 吡唑酮类：保泰松 异丁芬酸类： 舒林酸,第二节 非选择性环氧化酶抑制药,水杨酸 阿司匹林（乙酰水杨酸）,（一）水杨酸类-阿司匹林,体内过程： 1. 口服吸收快，大部分在小肠上部吸收； 2. 在体内很快水解成水杨酸，以盐的形式存在，血浆蛋白结合率高（80-90%），分布于全身； 3. 在肝代谢，口服大于1g时以零级动力学代谢，t1/2
7、延长（15-30h）。 4. 代谢产物经肾脏排泄， 碱化尿液可促其排泄。,药理作用与临床应用,1. 解热镇痛抗炎抗风湿 （1）解热镇痛作用强，常用于感冒发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经治疗。 （2）为风湿和类风湿性关节炎的首选药。 大剂量使风湿热症状24-48h内好转，可作为急性风湿热鉴别诊断依据。 *注：抗风湿时用到最大耐受剂量（3-5g/d），注 意监测血药浓度。,2. 抗血栓形成 小剂量抑制TXA2生成，较大剂量抑制PGI2生成。 临床上采用小剂量（50-100mg）防治血栓形成疾病：缺血性心肌病、心绞痛、进展性心肌梗塞，血管成形术等。,环氧化酶,PGG2 、PGH2,TXA2合成
8、酶,PGI2合成酶,TXA2 血小板,PGI2 内皮细胞,花生四烯酸 （AA）,3. 其他： （1）降低胆管内pH值，治疗胆道蛔虫病； （2）大剂量促进尿酸排泄，用于痛风； （3）儿科皮肤黏膜淋巴结综合症（川崎病）治疗。 4. 进展： （1）有研究认为老年痴呆症与COX-1过表达有关，服用阿司匹林对老年痴呆有遏制作用； （2）有报道称孕妇血液中TXA2/PGI2比值增高与妊高症和先兆子痫的发生有关，每天服用40-100mg阿司匹林可减少妊高症和先兆子痫的危险。,不良反应,1. 胃肠道反应： 最常见，小剂量直接刺激胃粘膜，大剂量刺激延髓催吐化学感受区（CTZ）引起上腹部不适、恶心、呕吐等症状。与
9、抑制COX-1生成PGE2有关，较大剂量引起胃溃疡及胃出血，餐后服药肠溶片，或同服抗酸药、胃粘膜保护药可减轻。 *注：溃疡病患者禁用。,正常胃粘膜,胃粘膜溃疡,2. 凝血障碍： 不可逆抑制环氧酶，抑制血小板TXA2生成；抑制PGI2生成作用弱而可逆，使 TXA2/PGI2下降，抑制血小板聚集。大剂量可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向（VitK可预防）。 *注：严重肝病、有出血倾向（如血友病、低凝血酶原血症、VitK缺乏症）、产妇和孕妇禁用。,3. 过敏反应 可引起荨麻疹、血管神经水肿和过敏性休克。某些哮喘患者用药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”，因抑制PG生成，造成花生四烯酸生
10、成白三烯及其他酯氧酶代谢产物增多所致。治疗用抗组胺药和糖皮质激素，肾上腺素无效。 *注：哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹患者禁用。,4. 水杨酸反应： 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力减退，总称水杨酸反应。严重者呼吸困难、高热、脱水甚至酸碱平衡紊乱。 *处理：立即停药，静注碳酸氢钠碱化尿液，加速水杨酸排泄。,5. 瑞夷综合征（Reyes syndrome） 儿童病毒感染如流感、水痘等使用阿司匹林易引起急性肝脂肪变性-脑病综合症（ Reye 综合症），以肝衰竭合并脑病为突出表现。 *注：病毒感染患儿可用对乙酰氨基酚代替阿司匹林。 6. 对肾脏的影响 对老年人、心、肝、肾
11、功能损害的患者易引起，可能由于取消PG的代偿机制所致。,（二）苯胺类-对乙酰氨基酚（扑热息痛）,本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分。常用剂量较安全，若剂量过大可致肝毒性。,对乙酰氨基酚,对氨苯乙醚,非那西丁,药理作用及临床应用： 作用主要在中枢，解热镇痛作用与阿司匹林相似，几乎无抗炎抗风湿作用。临床上主要用于退热和镇痛，不宜用阿司匹林的患者尤其适用。,作用特点： 1、口服易吸收。 2、非处方药，临床用于解热镇痛。 各种慢性钝痛及感冒发热， 小儿退热首选；及对阿司匹林 不能耐受者或过敏者。 3、解热镇痛作用强而持久，抗风湿作用较弱。对中枢PG合成的抑制作用强，对外周的抑制作用弱。 4、不良反
12、应少，对胃无刺激性。大剂量长期应用可致严重的肝、肾损害。,（三）抗炎有机酸类-吲哚美辛（消炎痛）,最强的COX抑制剂之一；有显著的抗炎及解热镇痛作用。主要治疗急性风湿性和类风湿性关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。 不良反应多且严重。因此，一般不用作常规解热镇痛药，仅用于其它药物疗效不显著的病例。,布洛芬 具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。胃肠反应较阿司匹林少，病人易于耐受。 布洛芬缓解胶囊芬必得 吡罗昔康、美洛昔康 抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，耐受好。 优点：血浆t1/2长（36-45
13、h），用药剂量小。,抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。 临床可用于治疗风湿及类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。 另外保泰松有促进尿酸排泄的作用，可用于急性痛风。 不良反应较多，已少用。,吡唑酮类-保泰松、羟基保泰松,第三节 选择性环氧酶-2抑制药,研究进展： COX-1、COX-2既为结构酶、又为诱导酶；既参与生理过程调节，也参与病理过程演变。选择性COX-2抑制药可减轻对COX-1抑制，减少胃肠道不良反应；同时增加了心血管不良反应。近年来对选择性COX-2抑制药的利弊问题存在争议，需综合考虑药物带来的利益和风险。,选择性COX-2抑制药，抗炎作用强，不良反应少。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰
14、腿痛、牙痛、痛经的治疗。,尼美舒利（nimesulide）,抑制 COX-2作用强于 COX-1，不影响TXA2合成。 抗炎作用强，有解热镇痛作用。用于缓解风湿、类风湿关节炎、骨关节炎的治疗，也用于术后镇痛、牙痛、痛经。 不良反应较小，有肝毒性的报道。 对COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。对有血栓形成倾向者应慎用。 心血管副作用：增加白细胞血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓形成等。,塞来昔布（celecoxib）,万络（罗非昔布）由默克公司于上世纪90年代推出，因能避免传统镇痛药引起的胃肠出血副作用，一度畅销全球。但后来有研究证实，服用万络后，出现心脏病、卒中和其他严
15、重不良反应的风险成倍提高。默克公司迫于压力于2004年9月在全球范围内停售万络，随后陷入一连串法律纠纷和诉讼案。,常用解热镇痛抗炎药复方制剂,氨酚待因片：为对乙酰氨基酚和可待因组成的（每片含对乙酰氨基酚500mg，可待因8.4g），镇痛效果明显，用药3个月未见依赖性，可用于癌症止痛。,复方制剂成分的主要作用：,对乙酰氨基酚：解热镇痛 抗组胺药：抗过敏，镇静 咖啡因：收缩脑血管 金刚烷胺：抗病毒 伪麻黄碱：消除鼻咽部炎症 右美沙芬：中枢镇咳,选择不同感冒药时注意重复用药,【复习思考题】,试述解热镇痛抗炎药的共性。 阿司匹林的药理作用和临床应用有哪些？应用时应注意什么问题？ 与阿司匹林比，苯胺类解热镇痛抗炎药有何特点？,
