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1、药物化学,Medicinal Chemistry,1. 药物化学：尤启冬主编 化学工业出版社 2药物化学：郑虎主编 人民卫生出版社 (药物化学学习指导与习题集 徐正主编 ) 3药物化学：仉文升主编 北大医学出版社 (药物化学应试指南：仉文升主编 北大医学出版社 4药物化学：闻韧主编 科学技术文献出版社(考试重点辅导) 5. 药物设计学：仇缀百主编 高等教育出版社 6. 新药设计与开发：徐文方主编 科学出版社 7. 药物化学总论: 郭宗儒编著 第二版.中国医药科技出版社. 8.创新药物化学:卡米尔乔治维尔穆特主编（法）.迟玉明译 9.高等药物化学：白东鲁；陈凯先主编化学工业出版社 杂志：中国医药
2、工业杂志； 中国药物化学杂志 药学进展； 国外医药（合成药、制剂分册）等,第一章,绪论 （Introduction）,一.药物的定义和药物的分类,1.药物定义： 对疾病具有 预防、缓解、治疗、诊断作用 调节机体功能的化合物称为化学药物 外源性活性物质 调节、平衡机体内的化学反应,2.药物的分类：,按用途分： 预防药：疫苗 治疗药: 大部分药物 诊断药: 如X射线造影剂 BaSO4 胃肠道造影 NaI 泌尿道造影 保健药: 如氨基酸、维生素、人参,按来源分：,无机药物：如NaCl、MgSO4、 HgS（朱砂） 8% 合成药物：阿司匹林、磺胺类等 50% 天然药物：植物药：青蒿素、吗啡 42% 抗
3、生素：青霉素、红霉素 生物制品及酶制剂：疫苗、干扰素 、 胰岛素、胃蛋白酶,处方药：Prescription Drugs 非处方药: Over the Counter Drugs (OTC),西药： 成分单一的药用纯品（合成药、天然药中提取的单一成分：盐酸小檗碱、吗啡） 中药： 中国传统医学上使用的天然药物，成分复杂。 如人参：39个人参皂苷及人参多糖等成分,二.药物化学的定义及特点：,1.定义: Medicinal Chemistry： 是建立在化学、医学、生物学科基础上，设计、合成 新的活性化合物；研究构效关系；阐明药物分子与 机体细胞之间相互作用规律；创制新药的一门综合性学科。,P1,2
4、.特点 综合性;边缘性,(1)与化学学科有关:化学结构、药物制备、构效关系 （有机化学、结晶学、光谱学、物理化学等） (2)与生物学科渗透：作用机理、作用靶点、 药效评价、药物毒性 (生物化学、药理学、免疫学、生理学、病理学、毒理学等) (3)应用计算机技术 计算机辅助药物设计,化学,生命科学,药物化学,计算机,药学的三大支柱: 药理学 药物化学 药剂学,三.药物化学的研究内容和主要任务：,1.研 究 内 容： 化学结构 理化性质;稳定性 制备原理 体内代谢 作用机制、作用方式 构效关系;构代关系;构毒关系 寻找新药的途径和方法,化学结构 磺胺嘧啶（SD）,理化性质： 酸、碱性：成盐反应 SD
5、-Na盐 水溶性增加 芳伯氨基 ：氧化-偶氮化合物 变色 重氮化偶合反应 定性和定量 氮杂环：与生物碱试剂显色、沉淀,制备,体内代谢: 代谢 VitD3 活性VitD3:促进Ca、P吸收,代谢反应,相反应(期):官能团反应 生物转化反应，主要包括氧化、还原、水解反应等。 相反应 (期) ：结合反应 与内源性物质结合 结合物 水溶性 易排泄毒性低。 与H2SO4结合 硫酸酯 与葡萄糖醛酸结合 与甘氨酸结合 甲基化反应：不利于排泄，毒性增加 乙酰化反应：易失活,氧化,结合反应,作用机制,作用于酶: 以酶为靶点的药物占28% 作用于受体: 以受体为靶点的药物占50% 作用于离子通道:以离子通道为靶点
6、的药物占6% 作用于核酸: 以核酸为靶点的药物占3% 17%的药物作用机制不明,构效关系:,药物的化学结构与生物活性间的关系 （Structure-activity relationships, SAR）,现有有机化合物,新设计合成的化合物,体内外初筛,先导化合物,结构改造,进一步药理、药效试验,临床试验,药 物,研究开发新药的途径和方法： 传统的:设计;合成纯化;鉴定结构;药理筛选,现在: 基因工程技术; 生物工程 组合化学 高通量筛选技术（） 计算机辅助筛选、设计,组合化学 Combinatorial chemistry,组合化学是以数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步的共价连接结
7、构上相关的构建单元，以合成含有千百个甚至数万个化合物分子库。,按照国际上普遍的情况来看，每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药 高通量筛选(High-throug-put Screening) (HTS)可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。 自动化操作系统 高灵敏度检测系统 分子、细胞水平的高特异性体外筛选模型 样品库 数据处理系统,2.药物化学的主要任务,开发新药：研究、开发有价值的先导化合物 设计、发现、发明新药、 改造现有药物 制造药物：选择和设计适合国情的产业化工艺； 提高质量，提高效益。 主要考虑：合成路线是否安全，环保，合成步
8、骤要少。 没有国家禁止使用的溶媒,（3）合理利用现有药物,剂型的选择： 水针剂、粉针剂（易水解的药物）； 肠溶片（酸性条件下易分解的药物） 药物质量分析：根据药物的结构选择定性、定量分析 的方法；制定质量标准 贮存条件的选择:密闭、避光、干燥,使酯水解,四.药物化学的发展简史,公元前至公元后1世纪:神农本草经收载365种药物 1596年明代李时珍:本草纲目收载1892种药物 19世纪初开始 DiscoveryDevelopmentDesign,1.发现阶段：1930年前,(1)19世纪初， 植物中提取有效成分： 鸦片 吗啡（Morphine） 古柯叶 可卡因（Cocaine） 曼佗罗 阿托品
9、(Atropine) 金鸡纳 奎宁 (Quinine),(2)19世纪中、后期：,化工产品中寻找药物 如：乙醚、笑气、氯仿 合成药物：苯胺扑热息痛 水杨酸阿司匹林,（3）20世纪20年代,开始研究药物的构效关系（SAR） 天然产物的结构改造,可卡因普鲁卡因,2.发展阶段：（19301960年）,染料发展 磺胺类药物 建立抗代谢学说 青霉素、半合成抗生素 氯丙嗪 硝酸甘油 心血管疾病药物 性激素 计划生育药 甾体抗炎药 非甾体抗炎药等 氮芥 烷化剂 甲氨蝶呤 抗代谢抗肿瘤药,设计阶段：（196080年代后 ）,发现：受体、 酶、 离子通道 研究阻断剂和激动剂 受体阻断剂 治疗心律失常 H受体拮抗
10、剂 抗过敏 Ca通道阻滞剂 降压、抗心绞痛 血管紧张素酶抑制剂 降压,90年代后：生物技术、计算机辅助药物设计,基因工程、细胞工程、酶工程 人工胰岛素，干扰素,Pharmaceutical Chemistry Medicinal Chemistry,五、药物化学的基本概念、基本原理,1.先导化合物（Lead Compound） 通过各种方法确定的有某种生物活性的化合物，可能活性低、作用特异性低、毒性大，不能直接药用， 对其进行化学结构改造，可使之发展为理想的药物.,Lead discovery P1724,1.天然生物活性物质 2. 基于临床副作用观察产生先导物 3. 基于生物转化发现先导物
11、4. 药物合成的中间体作为先导物 5. 组合化学的方法产生先导物 6. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 7.反义核苷酸技术,吗啡,海洛因,度冷丁,动物毒素 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物,抗生素类,天然抗生素,微生物培养液,半合成抗生素,从内源性活性物质发现先导物 5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,2.生物电子等排原理,在元素周期表中，同
12、一族的元素，最外层电子数相同，性质也相似，被称为电子等排体。 后将这一定义扩大为：凡原子、离子或基团的外层电子数相同（同价），或分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电荷分布、脂水分配系数、解离常数（pKa）、氢键形成能力等方面存在相似性，这些原子、离子或基团被称为生物电子等排体。 由于生物电子等排体具有相似的理化性质，在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致得到的新化合物与母体化合物有相似的或拮抗的生物活性。这一性质在药物化学中的应用，称为生物电子等排原理,经典的生物电子等排体： ：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、- NH2、-CH3 ：-O-、-S-、
13、-NH-、-CH2- ：-N=、-P=、-CH=、-As= ： C、 Si、 N+、 P+ ：-CH=CH-、-S-S-,非经典的生物电子等排体：,1）基团的倒转，如酯基的转变 2）极性相似基团的置换，如羰基和磺酰基 3）半径相似，如-F和-H 4）开链成环,相似,3.前药原理,某些药物的毒性大、选择性差、吸收差或具有不便于应用的理化性质，可以用化学方法对原药进行结构修饰，得到体外无活性或活性较低的化合物，修饰后得到的化合物进入体内后经水解或酶解作用,释放出有效的原药而发挥作用，即前药原理。 结构修饰前的药物称为原药（Parentdrug） 活性 结构修饰后的药物称为前药（Prodrug）无活
14、性 原药 前药,结构修饰,体内代谢,前药 无味氯霉素,原药,体内代谢,结构修饰,4.前药（prodrug）,泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。,生物前体（bioprecursor）： 维生素D3、环磷酰胺、奥美拉唑 载体连接前药（carrier-linked prodrug）： 扑炎痛、氟奋乃静庚酸酯、无味氯霉素,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药
15、在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度。,5.结构修饰(前药设计),保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构变化称为化学结构修饰。 修饰后的药物进入体内后转化为原药。 结构修饰可以改善药物的某些缺陷，提高药物的生物利用度。结构修饰又称为前药设计。,结构修饰主要包括:,成盐修饰 成酯修饰 成酰胺修饰 醚化修饰 开环修饰 环化修饰,结构修饰 (前药修饰) 的作用：,(1)改善吸收 匹氨西林 (2)增加稳定性 VitE-乙酸酯 (3)增加水溶性 氢化可的松琥珀酸钠盐 (4)延长作用时间 氟奋乃静庚酸酯 (5)降低毒性和副作用 氮甲 (6)消除不良味觉 无味氯霉素 (7)使药物在特定部位发挥作用 磷酸己烯雌酚 (8)配伍增效 扑炎痛,6.拼合原理,把两种产生同样药理作用的不同类型的结构拼合在一起，使得药理作用增强，不良反应下降。 把两种产生不同药理作用的不同类型的化合物拼合在一起，可以产生几种药理作用，扩大药理作用范围或产生协同药理作用或降低毒副作用。,扑炎痛（Asprin + Paracetamol）,7.孪药（Twin Drug),是指将两个作用相同或不同的药物经共价键连接组合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理作用，或提高药物的
